一、疾病概述

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一類以肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力進(jìn)行性升高為主要特征的肺血管增生性疾病，在兒童時(shí)期各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，嚴(yán)重者可引起右心功能衰竭甚至死亡^[1]。PAH在WHO的診斷分類中被劃分為肺高壓(pulmonary hypertension，PH)的第一大類，在血流動(dòng)力學(xué)分類中屬于毛細(xì)血管前性PH。目前認(rèn)為，PAH的發(fā)生是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果，是一個(gè)多因素、多步驟、復(fù)雜的病理生理過程，涉及多種細(xì)胞和生物化學(xué)途徑；肺血管內(nèi)皮受損所致的肺動(dòng)脈收縮和舒張失衡及肺血管結(jié)構(gòu)的重建是PAH形成的重要機(jī)制。

特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)是PAH的一種，指沒有已知的PAH相關(guān)基因突變和明確危險(xiǎn)因素接觸史及其他相關(guān)因素的一類特定疾病。IPAH非常罕見，國(guó)外報(bào)道的成人發(fā)病率為0.9～2.6例／百萬人口／年，兒童沒有相關(guān)的流行病學(xué)資料。

二、臨床特征

PAH患兒的起病住往比較隱匿，缺乏特異性的癥狀和體征，其表現(xiàn)與年齡也有關(guān)，容易誤診。嬰幼兒患者可出現(xiàn)納差、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、倦怠、多汗、氣急、心動(dòng)過速、易激惹等表現(xiàn)；部分嬰幼兒患者可出現(xiàn)陣發(fā)性哭吵，或在用力后出現(xiàn)發(fā)紺。在嬰幼兒期后，兒童PAH患者的癥狀與成人相似，最常見的癥狀是活動(dòng)后氣急和乏力。暈厥也是兒童PAH患者的常見表現(xiàn)。其他癥狀還包括干咳、胸痛、胸悶、咯血、頭暈、腹脹等。右心衰竭時(shí)可出現(xiàn)頸靜脈充盈或怒張、肝大、腹水及下肢水腫等。與成人不同，盡管兒童PAH患者在出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)肺動(dòng)脈壓力往往已經(jīng)很高，但出現(xiàn)水腫等右心衰竭表現(xiàn)者遠(yuǎn)少于成人患者^[2] 。

三、診斷

兒童PH的病因眾多，臨床表現(xiàn)多樣，癥狀和體征缺乏特異性，給臨床診斷帶來一定的困難。全面、系統(tǒng)的檢查和評(píng)估對(duì)于兒童PH的診治非常重要，只有在排除引起PH的所有已知病因后，才能診斷為IPAH。超聲心動(dòng)圖檢查是篩查PH最常用的無創(chuàng)性檢查方法，可估測(cè)肺動(dòng)脈壓力，顯示PH所引起的心臟形態(tài)和功能的改變。右心導(dǎo)管檢查是確診PH的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于IPAH患者，右心導(dǎo)管檢查結(jié)合急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，可以為藥物的選擇和預(yù)后判斷提供依據(jù)^[3]。

四、鑒別診斷

需要與其他原因所引起的PH相鑒別。首先應(yīng)考慮兒童患者中發(fā)病率較高的左心疾病所致的PH，一般通過心臟超聲檢查就可以進(jìn)行初步的診斷或排除；其次要考慮呼吸系統(tǒng)疾病或慢性缺氧所致的PH，可以通過胸部CT、肺功能檢測(cè)、睡眠呼吸監(jiān)測(cè)、動(dòng)脈血?dú)夥治龅葯z查結(jié)合相關(guān)病史來確診或排除；慢性血栓栓塞性PH在兒童中雖然比較少見，但也需要考慮，可通過肺通氣灌注掃描、CT血管造影、肺動(dòng)脈造影等檢查來排除或確診；在排除上述病因后，最后才考慮WHO的PH分類中的第一大類的PAH或第五大類少見原因所致的PH。對(duì)于診斷為PAH的患者，應(yīng)首先考慮相關(guān)疾病和（或）危險(xiǎn)因素導(dǎo)致可能，可以通過心臟超聲、CT或MRI等檢查診斷或排除先天性心臟病，必要時(shí)可行心導(dǎo)管檢查和心血管造影來明確診斷；可以通過病史、體征結(jié)合自身抗體檢測(cè)來明確是否存在結(jié)締組織?。豢梢酝ㄟ^HIV抗體的檢測(cè)來明確是否存在HIV感染；可以通過肝功能檢測(cè)、腹部B超檢查來確定是否存在門

脈高壓等相關(guān)疾??；同時(shí)需要詢問是否有與PAH有關(guān)的藥物服用史和毒物接觸史。只有排除已知的引起PH的所有病因后，方可診斷IPAH^[4]。

五、治療

PH是一組多病因的疾病，在兒童PH治療之前，首先應(yīng)積極尋找其潛在的病因，然后根據(jù)PH的臨床分類選擇相應(yīng)的治療方案。對(duì)于兒童IPAH患者，目前尚無有效的治愈方法，主要目標(biāo)是改善癥狀、提高生存時(shí)間與質(zhì)量；治療上除一般治療及支持治療外，主要采用肺血管擴(kuò)張劑的治療，藥物治療無效的患者可進(jìn)行房間隔造口術(shù)或Potts分流術(shù)、肺移植。對(duì)于少數(shù)急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性的IPAH患者，采用肺血管擴(kuò)張劑可獲得較好的中長(zhǎng)期治療效果。

1．一般治療及支持治療

包括氧療、預(yù)防感染、抗凝治療等，對(duì)于右心功能不全的患者可采用地高辛、多巴胺等正性肌力藥物強(qiáng)心及利尿等對(duì)癥支持治療。

2．肺血管擴(kuò)張劑

(1)鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCBs)：僅少數(shù)IPAH患者對(duì)CCBs有反應(yīng)，在應(yīng)用CCBs前必須進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，只有陽性患者才能從CCBs治療中獲益，未進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)盲目應(yīng)用CCBs可導(dǎo)致病情惡化甚至死亡?；A(chǔ)心率較慢的患者可選擇硝苯地平，基礎(chǔ)心率較快的患者可選擇地爾硫卓。一般推薦從小劑量開始應(yīng)用，逐漸遞增劑量，爭(zhēng)取數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量，然后維持應(yīng)用。但CCBs治療的有效性不一定能長(zhǎng)久維持，需要密切進(jìn)行隨訪，必要時(shí)可以重復(fù)進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)^[5]。

(2)前列環(huán)素類似物：包括靜脈用的依前列醇，皮下、靜脈、吸入或口服用的曲前列尼爾，吸人用的伊洛前列素和口服用的貝前列素。吸入用伊洛前列素在兒童PA和急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)中均有應(yīng)用，但目前在兒童患者中尚沒有統(tǒng)一的推薦劑量^[6]。吸入用伊洛前列素由于半衰期短，每天需要吸入6～9次，年幼兒難以掌握正確的吸入方法，從而在一定程度上限制了該藥在兒童患者中的推廣應(yīng)用。目前皮下或靜脈注射曲前列尼爾在兒童患者中也有少量報(bào)道，可改善兒童IPAH患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、WHO功能分級(jí)和運(yùn)動(dòng)耐量，提高其生存率，主要用于WHO心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者^[7]。但皮下注射曲前列尼爾可引起局部疼痛，也限制了其在兒童患者中的應(yīng)用。

(3)5型磷酸二酯酶抑制劑：代表性藥物包括西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非。西地那非是兒童PAH患者中應(yīng)用較早和應(yīng)用最多的靶向治療藥物之一，但2012年公布的STARTS研究（西地那非單藥治療兒童PAH的多中心對(duì)照研究）顯示，大劑量西地那非治療可能導(dǎo)致患兒病死率增加。因此，歐美藥監(jiān)部門建議避免在PAH患兒中使用大劑量西地那非治療，可謹(jǐn)慎應(yīng)用中小劑量西地那非治療^[8]。他達(dá)拉非在兒童患者中也有少量應(yīng)用報(bào)道^[9]。

(4)內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，2009年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于2歲以上的兒童PAH的治療，但最佳劑量仍在研究之中，目前推薦的兒童劑量為2 mg/kg，每日2次。波生坦最常見的不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高，在減量或停藥后可以恢復(fù)，建議治療期間至少每月監(jiān)測(cè)1次肝功能^[10]。安立生坦為選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑，對(duì)于兒童患者的療效和安全性研究正在進(jìn)行之中^[11]。馬西替坦于2013年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于IPAH的治療，其組織靶向性優(yōu)于其他內(nèi)皮素受體拮抗劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示馬西替坦可降低IPAH患者的病死率，是一種頗有前途的治療IPAH的藥物，但目前在兒童患者中尚無相關(guān)研究。

(5)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑：利奧西呱(riociguat)是一種新型可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，為口服片劑，于2013年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療IPAH，但在兒童患者中尚未見相關(guān)報(bào)道。

(6)聯(lián)合用藥：對(duì)于兒童PAH患者采用單藥治療病情不改善或有嚴(yán)重的右心功能不全時(shí)，推薦早期聯(lián)合用藥。在聯(lián)合用藥時(shí)可選擇兩種作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行初始聯(lián)合或序貫聯(lián)合，聯(lián)合用藥后需要重新評(píng)價(jià)其有效性和不良反應(yīng)。目前在兒童PAH患者中進(jìn)行聯(lián)合治療的病例也在不斷增加^[12]。

3、房間隔造口術(shù)和Potts分流術(shù)

對(duì)于WHO心功能Ⅳ級(jí)或反復(fù)暈厥的患者，在最大限度的藥物治療后病情無改善，可考慮進(jìn)行房隔造口術(shù)或Potts分流術(shù)，但對(duì)于晚期患者應(yīng)充分地考慮到其潛在的風(fēng)險(xiǎn)。

4、肺移植

對(duì)于藥物治療無效的嚴(yán)重PAH患者，肺移植或心肺移植是一種最后的選擇，但對(duì)兒童來講供體匱乏大大限制了肺移植或心肺移植治療的開展。

六、典型病例

患兒，女，4.5歲，來自安徽宿州，因“活動(dòng)后氣促、乏力1月余”來我院心內(nèi)科就診?；純涸谌朐呵?/span>1個(gè)月無明顯誘因出現(xiàn)活動(dòng)后氣促、乏力，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心臟超聲檢查提示肺動(dòng)脈高壓，未經(jīng)治療來我院就診，患兒平素睡眠可，無打鼾、慢性咳嗽、胸痛、暈厥、水腫等表現(xiàn)?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，出生后無長(zhǎng)期吸氧史，無肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的特殊藥物和食物服用史，無肺動(dòng)脈高壓家族史。體檢：身高120 cm，體重19 kg，BP 106/78 mmHg。神清，精神可，發(fā)育一般，Sp02 100%。頸靜脈無怒張，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音清，心率110次／分，心律齊，未聞及雜音，P2亢進(jìn)。腹軟，肝右肋下3 cm，脾未及。雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)顯示WBC 11.4×l0⁹/L，RBC4. 93×l0¹²/L，Hb148 g/L，PLT 306×l0⁹/L;紅細(xì)胞沉降率2 mm/h;肝、腎功能正常；乙肝兩對(duì)半、HIV抗體、抗核抗體、ENA抗體多肽譜均為陰性。胸片檢查提示右心增大，肺動(dòng)脈段突出；EKG檢查提示右心房、右心室增大，IRBBB;心臟超聲檢查提示肺動(dòng)脈高壓，超聲多普勒估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓為85 mmHg，三尖瓣中度反流；胸部CT掃描提示心影大，雙肺未見異常密度影；腹部B超檢查提示肝大，余未見異常；夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)未見異常；右心導(dǎo)管檢查測(cè)量肺動(dòng)脈壓力為64/46(50) mmHg，肺小動(dòng)脈楔入壓6 mmHg，肺動(dòng)脈造影提示肺靜脈回流正常；采用腺苷靜脈泵入進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，初始劑量為50 μg/(kg . min)，逐步加量至125μg／( kg．min)，肺動(dòng)脈平均壓下降至39 mmHg，體循環(huán)血壓無下降；基因?qū)W檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓相關(guān)基因突變。

診斷：特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性。

鑒別診斷：心臟超聲檢查未發(fā)現(xiàn)左心收縮和舒張功能異常，無左心室流入道、流出道梗阻和左心瓣膜病變，并且右心導(dǎo)管檢查肺小動(dòng)脈楔入壓<15 mmHg，可排除左心病變所致的肺高壓；患兒無早產(chǎn)和長(zhǎng)期吸氧史，胸片和CT檢查未提示肺實(shí)質(zhì)病變，SpO₂ 100%，夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)未見異常，可排除呼吸系統(tǒng)疾病和慢性缺氧所致肺高壓；患兒無深靜脈血栓病史，肺動(dòng)脈造影未見充盈缺損，可排除慢性血栓栓塞性肺高壓；患兒心臟超聲未發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常，可排除先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓；患兒肝功能正常，腹部B超檢查未提示肝硬化和門靜脈高壓，可排除門靜脈高壓所致的肺動(dòng)脈高壓；患兒無結(jié)締組織病相關(guān)的癥狀和體征，ESR正常，抗核抗體、ENA抗體多肽譜均為陰性，可排除結(jié)締組織病所致的肺動(dòng)脈高壓；患兒HIV抗體陰性，可排除HIV感染所致肺動(dòng)脈高壓；患兒無肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的特殊藥物和食物服用史，可排除藥物和毒物所致的肺動(dòng)脈高壓；另外，患兒無肺動(dòng)脈高壓家族史，相關(guān)基因檢測(cè)為陰性，可排除遺傳性肺動(dòng)脈高壓。

治療及其轉(zhuǎn)歸：明確診斷后采用硝苯地平5 mg q8h口服，用藥2周后患兒活動(dòng)耐量明顯改善，超聲多普勒估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓36 mmHg，此后在我院門診長(zhǎng)期隨訪。2.5年后復(fù)查心臟超聲，估測(cè)的肺動(dòng)脈收縮壓升高至50 mmHg，再次收入院進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，測(cè)定肺動(dòng)脈壓力為65/27(47) mmHg，采用萬他維進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)仍為陽性（見下圖）。考慮可能是由于硝苯地平劑量不足導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力上升，將硝苯地平加量至10 mg q8 h口服，2周后超聲多普勒估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓降至32 mmHg。此后3年在我院門診繼續(xù)隨訪，目前患兒無不適主訴，活動(dòng)耐量正常，超聲多普勒估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓為31 mmHg。