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張叁濤，楊紅枚 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 晚期腫瘤患者多伴有惡病質(zhì)的發(fā)生，這些患者身體功能減退，對抗腫瘤治療的耐受力變差，存活率明顯下降。目前臨床上用于治療腫瘤惡病質(zhì)的手段十分有限，深入了解腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，并從新的角度探索有效治療手段是必要而迫切的。最新的研究表明，白色脂肪組織棕色化是腫瘤惡病質(zhì)一項(xiàng)重要的特征，白色脂肪組織的這種轉(zhuǎn)變導(dǎo)致脂肪動(dòng)員增加，并使機(jī)體能量過度消耗，這可能是腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一。文章主要對腫瘤惡病質(zhì)和白色脂肪組織棕色化的定義及特點(diǎn)進(jìn)行了概述，并結(jié)合相關(guān)研究的最新進(jìn)展，探討了腫瘤惡病質(zhì)研究的新方向。 原文參見：中華腫瘤雜志. 2016;38:561-564. 惡病質(zhì)是一種以脂肪和肌肉明顯萎縮為特征并伴有系統(tǒng)性炎癥的消耗性綜合征。許多晚期腫瘤（如胃癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤等）多伴有惡病質(zhì)的發(fā)生，一些其他慢性疾?。ㄈ绯溲孕牧λソ?、慢性阻塞性肺疾病等）和感染性疾?。ㄈ绨滩 ⊙Y、肺結(jié)核等）也會(huì)出現(xiàn)典型的惡病質(zhì)癥狀。由腫瘤所致的惡病質(zhì)稱之為腫瘤惡病質(zhì)。腫瘤惡病質(zhì)是惡性的、多因素的、通常不可逆的疾病，其影響著50%～80%的腫瘤患者，并直接導(dǎo)致了約20%腫瘤患者的死亡【1】。隨著人口老齡化的進(jìn)展，近年來，我國城鄉(xiāng)男性和女性的惡性腫瘤發(fā)病率均呈明顯上升趨勢【2】。若這些腫瘤患者并發(fā)惡病質(zhì)，其身體功能將會(huì)減退，對抗腫瘤治療的耐受力變差，生存率將會(huì)明顯下降。而目前臨床上用于治療腫瘤惡病質(zhì)的手段十分有限，某些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有一定效果，而在臨床試驗(yàn)中療效不佳或者有明顯副作用【3】。深入了解腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，并從新的角度探索有效的治療手段是必要而迫切的。 機(jī)體能量的過度消耗是腫瘤惡病質(zhì)患者體重下降的重要因素之一。機(jī)體內(nèi)白色脂肪組織（WAT）主要負(fù)責(zé)脂質(zhì)的儲(chǔ)存，而棕色脂肪組織（BAT）主要負(fù)責(zé)脂質(zhì)的分解產(chǎn)熱，但BAT并不是唯一的產(chǎn)熱器官，一定情況下WAT內(nèi)也可以誘導(dǎo)出類似棕色脂肪細(xì)胞的米色樣脂肪細(xì)胞，這一現(xiàn)象稱為棕色化，棕色化的發(fā)生導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)脂肪動(dòng)員增加和能量過度消耗，這也是新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤惡病質(zhì)患者機(jī)體虛弱的重要原因之一【4】。為此，我們將對腫瘤惡病質(zhì)和WAT棕色化的發(fā)生及調(diào)控機(jī)制進(jìn)行簡要介紹，并從二者的關(guān)聯(lián)出發(fā)探討腫瘤惡病質(zhì)的預(yù)防和臨床治療的新思路。 1 腫瘤惡病質(zhì)與脂肪萎縮的研究概況 1.1 腫瘤惡病質(zhì)概述： 腫瘤惡病質(zhì)是一種以脂肪萎縮和肌肉萎縮為特征的多因素綜合征，傳統(tǒng)的營養(yǎng)支持并不能逆轉(zhuǎn)患者體重下降的趨勢。目前，惡病質(zhì)公認(rèn)的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)是：過去6個(gè)月內(nèi)體重下降＞5%或者體重持續(xù)下降＞2%，并同時(shí)伴有體重指數(shù)（BMI）＜20kg/m2或者體重持續(xù)下降＞2%且伴有肌肉衰減；另外，患者通常食欲下降，并伴有系統(tǒng)性炎癥。根據(jù)厭食、代謝異常、肌肉總量、生理功能受影響程度，惡病質(zhì)的發(fā)展進(jìn)程初步分為3個(gè)連續(xù)且沒有明確分界的階段，即前惡病質(zhì)期、惡病質(zhì)期和難治性惡病質(zhì)期【5】。應(yīng)對腫瘤惡病質(zhì)的不同階段，臨床上尚未有統(tǒng)一的針對性指導(dǎo)方案。 1.2 腫瘤惡病質(zhì)的治療： 目前，臨床上針對該病的治療一般圍繞刺激食欲、促進(jìn)合成代謝、抗炎、抗氧化應(yīng)激等展開，臨床常用藥物有醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮、皮質(zhì)類固醇和氧雄龍。已經(jīng)在臨床試驗(yàn)證實(shí)有一定療效的藥物有環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑、沙利度胺、褪黑素、胰島素和支鏈氨基酸等。還有一些正處于臨床研究階段的新型藥物，如胃饑餓素及其類似物、肌生成抑制蛋白抑制劑、β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和黑皮質(zhì)素拮抗劑等。另外，還有一些需進(jìn)一步研究的藥物，如二十碳五烯酸、西洋參、大麻素類、哌醋甲酯等。某種單一的藥物可能有一定作用，但更有效的方法還是針對腫瘤惡病質(zhì)機(jī)制和臨床癥狀的多層面、多藥物的聯(lián)合治療，結(jié)合合理的鍛煉和平衡的營養(yǎng)等，可能會(huì)有效改善患者的食欲、瘦體重（LBM）以及活力狀態(tài)【6】。以上手段可能會(huì)起到有限緩解腫瘤惡病質(zhì)的作用，但針對腫瘤惡病質(zhì)的肌肉萎縮和脂肪萎縮，目前臨床上卻無安全、有效的藥物。 1.3 腫瘤惡病質(zhì)的特征： 肌肉萎縮和脂肪萎縮是腫瘤惡病質(zhì)的兩大重要特征。發(fā)生腫瘤惡病質(zhì)的機(jī)體，其肌肉組織內(nèi)蛋白生成通路受到抑制，而蛋白降解通路受到促進(jìn)，泛素蛋白酶體和自噬溶酶體的激活與肌肉蛋白的降解密切相關(guān)。另外，肌肉組織里邊的衛(wèi)星細(xì)胞在特定情況下可分化為肌細(xì)胞，其功能受損也可會(huì)促進(jìn)肌肉萎縮的發(fā)生【7】。隨著肌肉萎縮研究的深入，很多研究成果已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但未獲得滿意的效果。近年來，鮮受關(guān)注的脂肪萎縮也開始重新進(jìn)入研究人員的視野，相關(guān)研究收獲頗豐。 與未發(fā)生惡病質(zhì)的腫瘤患者或正常人比較，腫瘤惡病質(zhì)患者的脂肪組織總量減少，單個(gè)脂肪細(xì)胞面積較小，但脂肪細(xì)胞總數(shù)量卻沒有改變。目前，臨床上可用生物電阻抗分析、核磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描等技術(shù)評(píng)估腫瘤患者全身脂肪組織萎縮的情況。有研究顯示，在108例晚期結(jié)腸癌和肺癌患者死亡前7個(gè)月中，其內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織約以10kg/100d的速度明顯丟失，其中內(nèi)臟脂肪組織的丟失與生存率下降明顯相關(guān)【8】。關(guān)于發(fā)生惡病質(zhì)的胰腺癌患者和胃癌患者的臨床研究也表明，脂肪組織的丟失是晚期腫瘤患者明顯的特征，一些諸如糖尿病、貧血等并發(fā)癥的存在也會(huì)加速脂肪組織的丟失，并預(yù)示結(jié)局不良【8】。 1.4 腫瘤惡病質(zhì)脂肪萎縮的分子機(jī)制： 腫瘤惡病質(zhì)患者體內(nèi)脂肪萎縮與脂質(zhì)降解的增加密切相關(guān)，其中脂肪組織甘油三酯酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）起重要作用。在脂質(zhì)降解過程中，ATGL介導(dǎo)甘油三酯降解的第一步，使其降解為甘油二酯和脂肪酸，而HSL將甘油二酯降解為單酰甘油和脂肪酸。相對于未發(fā)生惡病質(zhì)的腫瘤患者和正常人而言，腫瘤惡病質(zhì)患者脂肪組織內(nèi)甘油三酯水解酶活性明顯上調(diào)，且血液中白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNFα）水平與脂質(zhì)降解率呈正相關(guān)【9】。雖然臨床上尚無證據(jù)表明腫瘤惡病質(zhì)患者的脂質(zhì)生成受到影響，但研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了腫瘤惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)脂質(zhì)生成減少，這一現(xiàn)象伴隨著膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）、脂肪酸合成酶（Fasn）、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（C/EBPα）等脂質(zhì)生成相關(guān)調(diào)節(jié)因子的減少而發(fā)生【10】。我們的研究表明，在C57小鼠和CD2F1小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型中，萎縮的WAT和BAT中均出現(xiàn)了SREBP1、Fasn表達(dá)下調(diào)和IL-6表達(dá)上調(diào)，但脂質(zhì)降解相關(guān)因子HSL、ATGL的表達(dá)上調(diào)只出現(xiàn)在了萎縮的BAT中，這提示小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型與實(shí)際臨床腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制不盡相同。然而，脂質(zhì)降解增加和生成減少并不足以完全解釋腫瘤惡病質(zhì)里脂肪的萎縮。有研究表明，WAT棕色化在脂肪組織萎縮方面有重要作用。 2 WAT棕色化與腫瘤惡病質(zhì) 2.1 WAT棕色化概述： WAT一般認(rèn)為是儲(chǔ)能器官，而BAT是產(chǎn)熱器官，棕色脂肪細(xì)胞在一定條件下表達(dá)大量的產(chǎn)熱相關(guān)基因，致使其線粒體內(nèi)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達(dá)增加，UCP1將線粒體氧化呼吸鏈進(jìn)行解偶聯(lián)，使其三磷酸腺苷（ATP）的合成減少，而產(chǎn)熱增加。在某些特定情況下，如寒冷刺激、炎癥因子刺激、β腎上腺素能通路激活等，WAT中也會(huì)出現(xiàn)高表達(dá)UCP1的米色樣脂肪細(xì)胞，這種細(xì)胞既不是白色脂肪細(xì)胞，也不是棕色脂肪細(xì)胞，研究人員們將其稱為米色細(xì)胞、brite細(xì)胞、iBAT細(xì)胞等。這種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞呈多室性，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含大量線粒體，并表達(dá)許多和棕色脂肪細(xì)胞一樣的產(chǎn)熱相關(guān)基因，例如過氧化物酶體增殖激活物受體γ輔激活因子-1α（PGC-1α）、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡DNA斷裂因子A樣感受器a（Cidea）和Ⅱ型脫碘酶（Dio2）等【11】。 2.2 WAT棕色化的調(diào)控因素： 目前，代謝性疾?。ㄈ绶逝职Y、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等）的發(fā)病率逐年上升，眾多科研工作者一直希望找到"燃燒"體內(nèi)多余脂肪的方法，所以WAT棕色化的相關(guān)研究一直是近年來的研究熱點(diǎn)，許多調(diào)控WAT棕色化的因素相繼被發(fā)現(xiàn)。 過氧化物酶體增殖激活物受體γ（PPARγ）是白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞分化和存在必不可少的轉(zhuǎn)錄因子，它可以使白色前脂肪細(xì)胞分化為米色樣脂肪細(xì)胞，這種細(xì)胞內(nèi)UCP1、PGC-1α和Cidea等產(chǎn)熱基因明顯上調(diào)，在棕色化進(jìn)程中，PPARγ不僅起著誘導(dǎo)產(chǎn)熱基因的作用，還發(fā)揮著抑制WAT相關(guān)基因（抗胰島素蛋白和趨化蛋白等）的作用。含有PRD1-BF1-RIZ1同源結(jié)構(gòu)域的蛋白16（PRDM16）是一種鋅指蛋白，它是BAT發(fā)展的決定性因子，是WAT棕色化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，PRDM16既參與誘導(dǎo)BAT基因，又參與抑制WAT基因。PGC-1α是PPARγ的輔激活因子，PGC-1α控制著線粒體的生成和氧化呼吸，在人皮下WAT原代細(xì)胞中PGC-1α過表達(dá)，可使白色脂肪細(xì)胞呈棕色脂肪細(xì)胞表型——細(xì)胞內(nèi)UCP1表達(dá)升高，氧化呼吸鏈蛋白和脂肪酸氧化酶表達(dá)升高【12】。 除了上述3個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，棕色化還受其他一些轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，如叉頭框蛋白C2（FOXC2）、類固醇受體共激活因子1（SRC-1）和轉(zhuǎn)錄中介因子2（TIF2）等。另外，棕色化的發(fā)生還受鳶尾素（irisin）、兒茶酚胺類、心臟鈉尿肽（CNP）等分泌性激素的調(diào)節(jié)。一些miRNA也可能參與棕色化的調(diào)節(jié)，如miRNA-193b-365、miRNA-196a等【12】。 2.3 腫瘤惡病質(zhì)中WAT棕色化的研究： 最新的研究表明，WAT的棕色化也發(fā)生在腫瘤惡病質(zhì)小鼠和人類患者體內(nèi)。Wagner研究組和Spiegelman研究組研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤小鼠發(fā)生惡病質(zhì)的早期，其WAT中就會(huì)產(chǎn)生表達(dá)UCP1的米色樣細(xì)胞，且這種變化也發(fā)生在人類腫瘤惡病質(zhì)患者體內(nèi)【4，13】。我們也研究證實(shí)，在C57小鼠和CD2F1小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型中，腹股溝皮下WAT和附睪、子宮周圍WAT中UCP1的表達(dá)上調(diào)，這說明棕色化的發(fā)生不僅出現(xiàn)在皮下WAT，而且也出現(xiàn)在性腺周圍的WAT中。這些現(xiàn)象意味著儲(chǔ)能的WAT向產(chǎn)熱的BAT轉(zhuǎn)化。 Wagner研究組證實(shí)，在肺癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤等不同的腫瘤模型中，小鼠WAT內(nèi)都發(fā)生了米色樣細(xì)胞增多的情況，在腫瘤發(fā)展過程中，脂肪萎縮的同時(shí)伴隨著能量的過度消耗。與炎癥參與惡病質(zhì)進(jìn)程的觀點(diǎn)一致，他們證實(shí)了惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)IL-6在WAT棕色化中的作用：研究人員在不表達(dá)IL-6的腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)IL-6后，將這種細(xì)胞接種到小鼠身上，小鼠WAT中UCP1表達(dá)上調(diào)，并伴有明顯的惡病質(zhì)狀況；給予小鼠IL-6抗體或敲除小鼠IL-6受體之后，小鼠WAT中產(chǎn)熱基因下調(diào)，且惡病質(zhì)的癥狀明顯緩解。另外，研究人員用藥物阻斷β3腎上腺素受體后，也明顯減輕了腫瘤小鼠WAT棕色化和惡病質(zhì)的狀況。該研究還證實(shí)，人類腫瘤惡病質(zhì)患者WAT中脂肪細(xì)胞萎縮，且UCP1表達(dá)上調(diào)。相對于正常人的脂肪組織而言，8例腫瘤惡病質(zhì)患者的脂肪組織在形態(tài)學(xué)上顯示出明顯的萎縮狀況，即單個(gè)脂肪細(xì)胞體積減小，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脂滴明顯丟失，細(xì)胞呈圓形或上皮樣；且在這8例患者中，7例患者的脂肪組織中UCP1陽性【13】。 Spiegelman課題組采用Lewis肺癌（LLC）小鼠模型，探討腫瘤源性的因子是否參與了腫瘤惡病質(zhì)小鼠WAT內(nèi)產(chǎn)熱相關(guān)基因的調(diào)控、糖轉(zhuǎn)運(yùn)、β氧化以及脂質(zhì)降解。結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞可誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)產(chǎn)熱基因的相關(guān)因子表達(dá)上調(diào)，且上皮生長因子家族中的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHRP）在WAT棕色化過程中起著關(guān)鍵作用。研究人員用特異性抗體中和PTHRP后，小鼠WAT中UCP1的表達(dá)明顯下調(diào)，并有效抑制了LLC腫瘤小鼠脂肪和肌肉的萎縮。腫瘤惡病質(zhì)患者體內(nèi)PTHRP的表達(dá)與機(jī)體LBM密切相關(guān)，在47例非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸癌患者中，血清PTHRP陽性患者的LBM低于PTHRP陰性患者，且靜息能量消耗明顯增加。這些研究結(jié)果表明，PTHRP抗體可能會(huì)對腫瘤惡病質(zhì)或其他原因?qū)е碌膼翰≠|(zhì)有一定療效【4】。 在腫瘤惡病質(zhì)小鼠體內(nèi)也存在著BAT的激活、脂質(zhì)降解、線粒體能量解偶聯(lián)和放熱【14】。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（PET-CT）檢查顯示，腫瘤患者體內(nèi)BAT的代謝活力增強(qiáng)，產(chǎn)熱相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)【15】。以上研究表明，抑制WAT棕色化對腫瘤惡病質(zhì)的治療具有巨大的研究前景和臨床價(jià)值。 3 展望 腫瘤惡病質(zhì)患者的身體功能減退，對抗腫瘤治療的耐受力差，特別是晚期嚴(yán)重惡病質(zhì)的腫瘤患者，其結(jié)局極差，生存率極低，但臨床并未出現(xiàn)針對腫瘤惡病質(zhì)患者肌肉萎縮或脂肪萎縮的、有效且安全的治療藥物，迫切需要進(jìn)行相關(guān)的臨床研究。值得注意的是，小鼠腫瘤惡病質(zhì)模型與實(shí)際臨床腫瘤惡病質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制不盡相同，在探索相關(guān)機(jī)制或干預(yù)藥物時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到二者的不同，并合理地把握基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。另外，目前臨床上尚無腫瘤惡病質(zhì)的治療指南，相關(guān)的疾病評(píng)價(jià)體系和治療原則亟待建立。 近年來，新興的代謝組學(xué)結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)、生物信息學(xué)等方法，運(yùn)用高通量、高敏感度的分析手段，從代謝角度描述腫瘤病理過程中小分子代謝物的概況，從而揭示腫瘤整體性代謝變化。作為基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的有力補(bǔ)充，代謝組學(xué)在腫瘤的發(fā)病機(jī)制、早期診斷、個(gè)體化療以及結(jié)局判斷等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。WAT不僅與機(jī)體代謝密切相關(guān)，而且是重要的細(xì)胞因子分泌器官，利用代謝組學(xué)方法，從脂肪組織代謝和相關(guān)細(xì)胞因子的變化方面，探索早期腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展的分子標(biāo)志，可為其早期診斷和預(yù)防治療提供依據(jù)。 參考文獻(xiàn)
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