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外泌體學習班終于來啦，詳情猛戳上圖 近日，廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院曹良啟教授在Molecular Cancer雜志（影響因子10.679）上發(fā)表文章，報道了腫瘤中常常高表達的miR-21不僅直接調節(jié)PTEN的表達，而且通過調節(jié)TETs的表達提高PTENp1啟動子的甲基化水平，從而抑制PTENp1的表達并進一步下調PTEN的表達。
肝細胞癌（HCC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率排名第五，死亡率排名第三。因此，有必要研究肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機制以及調控腫瘤侵襲和轉移的信號通路。外泌體是細胞分泌到細胞外空間的小膜泡，是細胞間重要的物質載體和信息交換介質。研究表明，外泌體miRNA，長鏈非編碼RNA（lncRNA）和蛋白質可以介導腫瘤與腫瘤微環(huán)境之間的生物學信息轉移，并以多種方式參與HCC的生物學過程。多項研究表明，miR-21在HCC和HCC衍生的外泌體中均升高。越來越多的實驗表明，miR-21是在幾乎所有實體癌中高表達的唯一miRNA，并且在各種腫瘤來源的外泌體中也升高。MiR-21在腫瘤細胞中發(fā)揮抗凋亡、促進生存的作用，并在腫瘤生物學、診斷和預后中發(fā)揮重要作用。因此，外泌體miR-21在腫瘤的發(fā)展中可能具有廣泛的調節(jié)作用。磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）是miR-21的重要靶基因，它通過下調PTEN的表達來抑制腫瘤細胞的凋亡并增加腫瘤細胞的生長、轉移和侵襲。在許多腫瘤組織中，miR-21與PTEN表達負相關。PTEN是具有雙特異性磷酸酶活性的抑癌基因，在肝癌和其他腫瘤中其表達通常降低。PTEN的表達也受其假基因PTENp1（PTEN假基因1）調控。發(fā)現(xiàn)lncRNA PTENp1可以與抑癌基因PTEN競爭結合多個miRNA，并阻斷這些miRNA對PTEN mRNA的轉錄后抑制作用，從而確保PTEN的正常表達。有研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性透明細胞腎細胞癌的臨床樣本中，由于甲基化，PTENp1的表達通常較低或無法檢測到，并且與抑癌基因PTEN的表達呈正相關。雖然PTEN和PTENp1的表達通常在腫瘤細胞中下調，但已發(fā)現(xiàn)在腫瘤細胞中甲基化的啟動子主要是PTENp1而不是PTEN 。啟動子區(qū)域的高甲基化是惡性腫瘤中腫瘤抑制基因失活的最常見原因。在DNA甲基轉移酶（DNMT）催化的啟動子甲基化與Tet甲基胞嘧啶雙加氧酶（TET）催化的活性脫甲基化之間存在動態(tài)平衡。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，TET的表達在乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌中被下調。然而，尚未研究TET的下調是否影響PTENp1啟動子的甲基化。生物信息學分析表明，miR-21在PTEN、PTENp1和TET家族蛋白（TET1、TET2和TET3）上具有結合位點。因此，該報道進行深入研究，以確定除直接調節(jié)PTEN和PTENp1的表達外，miR-21是否還可以通過調節(jié)TET家族基因的表達間接影響PTEN和PTENp1的表達。使用生物信息學分析、雙熒光素酶報告基因分析、甲基化特異性定量PCR和ChIP-PCR分析來深入了解miR-21在肝癌中的潛在機制。肝癌外泌體中miRNA的檢測表明，外泌體中miR-21的表達與細胞中miR-21的表達水平呈正相關，而與靶基因PTEN、PTENp1和TET的表達呈負相關。HCC細胞來源的外泌體可以增加HCC細胞中miR-21和p-Akt的表達，并下調PTEN、PTENp1和TET的表達。MiR-21抑制劑或PTENp1過表達載體可能削弱上述外泌體的作用，同時削弱其在促進細胞增殖和遷移以及抑制細胞凋亡中的作用。進一步的研究表明，miR-21不僅直接調節(jié)PTEN、PTENp1和TET的表達，而且通過調節(jié)TETs的表達提高PTENp1啟動子的甲基化水平，從而抑制PTENp1的表達并進一步下調PTEN的表達。外泌體miR-21可以多種方式調節(jié)腫瘤抑制基因PTEN和PTENp1的表達，并影響HCC細胞的生長。 外泌體miR-21對裸鼠腫瘤形成的影響參考文獻：Cao LQ, Yang XW, Chen YB, Zhang DW, Jiang XF, Xue P. Exosomal miR-21 regulates the TETs/PTENp1/PTEN pathway to promote hepatocellular carcinoma growth. Molecular Cancer. 2019 Oct27;18(1):148. doi: 10.1186/s12943-019-1075-2. IF=10.679回復“外泌體” 閱讀外泌體最新科研進展及動態(tài)回復“EV” 閱讀 2016-2018年This Week in Extracellular Vesicles
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