“就像傳染病一樣，病原菌是傳染病的致病因素，我們也可以在腸道中找到類似像傳染病病原這樣引起肥胖的菌?！?/p>

張晨虹

上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院副研究員

我要跟大家談的這個(gè)話題，是一個(gè)無時(shí)無刻都跟我們在一起生活的，但是我們卻一直都看不到的小伙伴。

左邊照片是米開朗基羅的大衛(wèi)像，大家都很熟悉，他被認(rèn)為最完美的人的身體。

但是如果按照現(xiàn)在全球人的平均身材去做一個(gè)大衛(wèi)像，會(huì)是什么樣子呢？

就會(huì)是右邊這個(gè)照片——一個(gè)胖大衛(wèi)。

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肥胖是全球性問題
為什么這么說呢？

因?yàn)榉逝质乾F(xiàn)在全球非常嚴(yán)重的問題，全球現(xiàn)在大概有20億人口都是肥胖人口，這個(gè)問題不僅僅是在像美國這樣的發(fā)達(dá)國家非常嚴(yán)重。

我們可以從圖上看到，美國在1985年的時(shí)候，肥胖人的比例還是很少的。

到了2014年，幾乎整個(gè)美國地圖上的全部都變成紅的了，肥胖人口大大增加。

但是在發(fā)展中國家，比如像中國、印度，肥胖問題同樣嚴(yán)重。

中國是具有世界上規(guī)模最大的肥胖人口的國家，更為嚴(yán)重的是青少年、兒童的肥胖問題非常嚴(yán)重，青少年時(shí)期的肥胖會(huì)導(dǎo)致成年之后很多相關(guān)問題出現(xiàn)。

其實(shí)肥胖不僅僅是一個(gè)美觀的問題。

肥胖相關(guān)的疾病是很多的，肥胖是非常多疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素，如二型糖尿病、心血管疾病，還有很多種類的癌癥。

拿2型糖尿病來說，它不僅僅是早期血糖高一點(diǎn)，吃藥控制一點(diǎn)的問題。

到了后期會(huì)出現(xiàn)很多嚴(yán)重的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病大小血管病變、糖尿病心臟病等等。

大多數(shù)的糖尿病病人最后都是死于相關(guān)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

對于整個(gè)社會(huì)，特別是對于中國社會(huì)，據(jù)上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)做的一個(gè)流調(diào)，中國人口有11.6%現(xiàn)在都是二型糖尿病，有50%的人口是糖尿病前期。

大家可以想想，中國那么多人，如果這50%的人全部都發(fā)展成了糖尿病會(huì)怎么樣？

這會(huì)是一個(gè)巨大的社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)，我們的醫(yī)療體系是沒有辦法承受的，最終只能導(dǎo)致整個(gè)醫(yī)療體系的崩潰。

所以，肥胖以及相關(guān)的疾病，可以說是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域、科學(xué)領(lǐng)域，大家非常關(guān)注的一個(gè)研究的熱點(diǎn)。

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肥胖的誘因
肥胖的誘因是什么？

當(dāng)然，遺傳是一個(gè)不可忽略的因素。

經(jīng)過多年的研究，科學(xué)家們其實(shí)發(fā)現(xiàn)了很多與肥胖遺傳相關(guān)的位點(diǎn)，但是這些遺傳位點(diǎn)對于肥胖最終發(fā)生的貢獻(xiàn)其實(shí)都不大。

我們想象一下，基因突變的頻率是有一定時(shí)間的，怎么可能在短短二三十年的時(shí)間內(nèi)，全世界人口范圍的基因池就突然發(fā)生了巨大改變，大家突然都胖了。

所以從基因的角度不能解釋肥胖問題迅速的流行和爆發(fā)。

那么到底是什么原因？

大家可能公認(rèn)的原因，比如說生活方式、膳食結(jié)構(gòu)的改變，從原來以谷物為主的膳食，變成了攝入更多的蛋白質(zhì)、脂肪等。

在飲食結(jié)構(gòu)、生活方式和肥胖最終發(fā)生，以及肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生之間到底還有沒有其他的因素呢？

科學(xué)家就把目光對準(zhǔn)了跟我們生活在一起的伙伴，叫做人體共生的微生物組。

地球其實(shí)是一個(gè)微生物的世界，在地球所有的生境中都存在微生物，在我們的皮膚、口腔、生殖道、腸道這些開放的系統(tǒng)中都是有微生物生存的。

甚至在以前認(rèn)為沒有微生物的地方，比如說眼睛的晶體，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)也是有微生物存在的。

那么跟我們共生的微生物有多少呢？

我們拿腸道舉例，腸道中有1到2公斤的微生物細(xì)胞，整體人的共生微生物95%都是存在在腸道中的，它的細(xì)胞數(shù)量是人哺乳細(xì)胞數(shù)量的10倍。

也就是說，人只有10%是哺乳動(dòng)物，另外90%是微生物組成的，所以人是一個(gè)超級生物體。

這些微生物的數(shù)量這么巨大，那么它的功能如何呢？

我們知道人編碼的基因大概是3萬多個(gè)，而跟我們共生的這些微生物編碼的基因數(shù)量是我們自身編碼基因數(shù)量的100倍到150倍。

也就是它有非常豐富的代謝潛能，它具有的這個(gè)功能可以調(diào)控人的營養(yǎng)、免疫、代謝等。

在這個(gè)圖里面，右圖是一個(gè)在微生物，還有生物工程中常用的發(fā)酵罐，也就是微生物的發(fā)酵罐。

我們把新鮮的營養(yǎng)培養(yǎng)劑添加到發(fā)酵罐里作為微生物的營養(yǎng)。

然后在這個(gè)罐里讓微生物生長，生長到一定數(shù)量，讓培養(yǎng)好的微生物流出來，我們造酸奶這些東西的時(shí)候，可能采用的就是連續(xù)流動(dòng)的發(fā)酵裝置。

而我們?nèi)?，從微生物的角度來看，就是它的發(fā)酵罐。

我們吃進(jìn)去的營養(yǎng)，其中不能消化和沒來得及消化的部分，都是會(huì)進(jìn)到我們的腸道中，作為腸道里面微生物的營養(yǎng)，幫助它們利用這些營養(yǎng)來生長。

另外還有我們脫落的一些上皮細(xì)胞等等，都可以作為它的營養(yǎng)物質(zhì)。

我們在腸道里培養(yǎng)好的這些細(xì)菌，通過我們的排便就排了出來。

所以，人其實(shí)是一個(gè)能說會(huì)走的微生物流動(dòng)培養(yǎng)器。

那么這些微生物在生長的過程中做了什么呢？

它在生長的過程中會(huì)產(chǎn)生非常多的代謝物。

如它在利用膳食纖維、碳水化合物類的物質(zhì)進(jìn)行發(fā)酵的時(shí)候，會(huì)產(chǎn)生像短鏈脂肪酸這樣的物質(zhì)。

這樣的物質(zhì)對人來說，它有抗炎、增加飽腹感等有益的作用。

另外，微生物還會(huì)產(chǎn)生一些人自身不能合成的體內(nèi)需求，如維生素D、維生素K等很重要的物質(zhì)。

同時(shí)，有一些微生物的代謝產(chǎn)物可能對人體是有害的。

如在發(fā)酵蛋白這類物質(zhì)進(jìn)行發(fā)酵的時(shí)候，微生物的產(chǎn)物是有毒、有害的，如含有苯環(huán)，含有芳香族的化合物。

糞便的臭味，就來自于里面的吲哚。

這些有毒有害的物質(zhì)可能會(huì)引起遺傳毒性，也就是會(huì)導(dǎo)致我們的基因突變，可能會(huì)造成細(xì)胞毒性，就有可能導(dǎo)致腸癌等。

另外還有神經(jīng)毒素，也就是說它可能會(huì)影響我們的神經(jīng)系統(tǒng)，有可能跟自閉癥、抑郁癥的關(guān)系非常密切。

以前我們對人體健康的認(rèn)識，是我們的健康是由人的基因組在外界環(huán)境的影響之下來決定的。

但是現(xiàn)在看來，應(yīng)該是我們自身的基因組和跟我們共生的微生物組共同應(yīng)對外界環(huán)境的調(diào)控，來決定我們的健康和疾病。

既然跟我們共生的微生物組這么重要，我們是從什么時(shí)候開始認(rèn)識到它的作用呢？僅僅是最近嗎？

其實(shí)不是的。

這是1908年的一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，一個(gè)俄國人，叫梅契尼可夫。

他曾經(jīng)有一個(gè)假說，就是腸道菌群的某些成員產(chǎn)生的特定物質(zhì)——有毒有害的物質(zhì)進(jìn)入我們的身體中之后，是引起人衰老的一個(gè)根源。

在中醫(yī)里面也有說法，叫“糞毒入血，百病蜂起”，指的也是腸道菌群的有害代謝物對人不好的影響。

但是這些都是假說，甚至是哲學(xué)，都沒有科學(xué)實(shí)驗(yàn)的證據(jù)，都沒有被證實(shí)。

為什么會(huì)這樣呢？

因?yàn)槟c道菌群生活在我們腸道里，其實(shí)是一個(gè)黑箱，我們沒有辦法把它打開來看一下。

而且它是一個(gè)非常復(fù)雜的群落，里面有那么多的物種和細(xì)胞，跟人互作，之間互作。

所以在我們技術(shù)手段達(dá)不到的時(shí)候，我們一開始只是用培養(yǎng)的辦法去了解我們的腸道菌群，這是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因?yàn)槟c道里可能有90%以上的菌都不能培養(yǎng)。

所以我們并不能知道什么在里面，它們的功能是怎樣，這都是無法知道的。

隨著科學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家開始用分子生物學(xué)的辦法去研究腸道菌群，如做指紋圖譜這樣的辦法。

但是依然沒有辦法幫我們很清楚地認(rèn)識到它們的豐度比例、功能組成。

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菌群與肥胖的關(guān)系直到本世紀(jì)初，測序技術(shù)得到了很大的發(fā)展，就是二代測序技術(shù)。它可以讓我們的測序通量大大提高，大家開始用測序的辦法去研究腸道菌群。

我們不再用培養(yǎng)的方法，而是把腸道菌群總的DNA提出來。

然后我們做高通量的測序，可以知道什么菌在里面，每個(gè)菌的豐度是怎么樣的，以及它們都有什么樣的功能基因。

最近大家又把各種組學(xué)的技術(shù)，包括研究它的代謝物、蛋白族組學(xué)等多組學(xué)的技術(shù)都應(yīng)用到菌群的研究中來。

通過對多組學(xué)大數(shù)據(jù)的整合，來幫助我們認(rèn)清楚菌群的功能。

菌群跟疾病的研究，肥胖是最早開始的。

最早的時(shí)候，美國科學(xué)家Jeffery Gordon，從2004年就開始發(fā)表菌群跟肥胖關(guān)系的文章。

他發(fā)現(xiàn)胖的人和瘦的人，腸道菌群的功能和結(jié)構(gòu)是不一樣的，并且他把胖的人與瘦的人的菌群，通過糞便移植的辦法，移植給無菌的動(dòng)物。

所謂無菌的動(dòng)物，是養(yǎng)在一個(gè)特殊的隔離器里面，整個(gè)環(huán)境都是無菌的，它渾身上下都是無菌的，所以我們可以把人的菌群移植到無菌小鼠。

移植胖人的菌群小鼠，它的脂肪積累就會(huì)增加；而移植瘦人菌群的小鼠就沒有出現(xiàn)這樣的情況。

這樣看起來，腸道菌群似乎可以作為一個(gè)整體，作為肥胖的一個(gè)致病因素，它不僅僅是伴隨的變化，而可能是一個(gè)有致病作用的因素。

歐洲的科學(xué)家Patrice Cani發(fā)現(xiàn)腸道菌群的革蘭氏陰性菌，它的細(xì)胞壁成分叫做脂多糖，它能夠引起免疫反應(yīng)，也叫內(nèi)毒素。

它進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)之后是會(huì)引起慢性炎癥的，而慢性的低水平的全身性炎癥，最終會(huì)導(dǎo)致脂肪的積累，導(dǎo)致胰島素抵抗，最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。

那么菌群是不是只能作為一個(gè)整體，還是說其中有很多關(guān)鍵的成員在里面起了更為重要的作用呢？

我們組在之前的工作中，就發(fā)現(xiàn)肥胖的人在180公斤的時(shí)候，體內(nèi)一種菌的豐度比例特別高，他減重之后，這個(gè)菌幾乎就找不到了。

所以我們把它分離出來，然后把它移植到了無菌小鼠的體內(nèi)，結(jié)果這個(gè)動(dòng)物就胖了。

就像移植了整個(gè)肥胖人菌群的小鼠一樣，僅僅移植這一個(gè)菌，這個(gè)老鼠就胖了。

就像傳染病一樣，病原菌是傳染病的致病因素，我們也可以在腸道中找到類似像傳染病病原這樣引起肥胖的菌。

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調(diào)控菌群維持健康既然腸道菌群在肥胖以及相關(guān)代謝性疾病發(fā)展中這么重要，我們有沒有可能通過調(diào)控菌群，來改善和治療我們的代謝性疾病呢？

我們知道在人出生之后，如果想通過調(diào)控基因來解決疾病的問題，有很多的科學(xué)技術(shù)在發(fā)展，如CRISPR技術(shù)等都有未來的潛能。

但是在安全性和倫理上，都還是有問題的。

可是調(diào)控菌群可能相對來說很容易，而且可以做到。

我們怎么做呢？

決定菌群的是它的營養(yǎng)，也就是我們的膳食。

所以，我們可以通過改變我們的膳食結(jié)構(gòu)來改變菌群，來干預(yù)和調(diào)整健康，以及肥胖和糖尿病這些問題。

什么樣的膳食是合理的？什么樣的膳食是可以維持健康菌群呢？

經(jīng)過我們多年的研究和知識，我們發(fā)現(xiàn)腸道菌群里面的有益菌利用膳食纖維比較多，利用膳食纖維的產(chǎn)物也是有益的。

所以我們做了一套符合膳食營養(yǎng)的產(chǎn)品，它主要組成成分是中醫(yī)藥食同源的食材。

因?yàn)樵谥嗅t(yī)里面有很多的材料，像薏米、芡實(shí)等，它們既可以作為藥，又是可以作為食物來食用的，這樣的食物富含膳食纖維，里面有大量復(fù)雜的膳食纖維。

另外，還加進(jìn)了一些植物提取物，以及益生元。

益生元就是大家比較熟悉的，像寡果糖、菊粉等。

我們的這套膳食含有非常復(fù)雜的，并且含量很高的膳食纖維，并且我們還要滿足人自身對于碳水化合物、蛋白、脂肪這些營養(yǎng)素的需求。

所以，我們叫這套膳食為Feed me Feed my bacteria，就是既喂人又養(yǎng)菌的一套膳食。

那么它的效果如何呢？

它幫助腸道里的有益菌生長，而讓腸道里面有害菌的豐度下降。

這個(gè)例子是一個(gè)成年的肥胖患者，我們見到他的時(shí)候，他有174.9公斤。

經(jīng)過我們這套膳食干預(yù)23周之后，他的體重下降了50公斤，就變成了右面這個(gè)圖，瘦了很多。

這只是一個(gè)個(gè)例，我們把它用到較大規(guī)模的臨床研究。

我們組織了123名肥胖患者，然后進(jìn)行這套膳食的干預(yù)。

經(jīng)過干預(yù)之后，他們的腸道菌群發(fā)生了非常大的變化，并且他們體重下降，糖代謝、脂代謝等狀況都有顯著的改善。

這個(gè)膳食能不能用于遺傳因素造成的肥胖問題？我們有沒有可能通過調(diào)整菌群，對先天的影響有一定的補(bǔ)償或者改善作用呢？

我們找的這個(gè)例子叫Prader—Willi Synadrome，就是小胖威利綜合癥，是由于父源的15號染色體有一個(gè)很大片斷缺失造成的。

這類型的小朋友在剛出生的時(shí)候會(huì)肌張力不足，所以他連吃奶的力氣都沒有，是營養(yǎng)不良的。

但是一旦斷奶之后，他們就會(huì)有持續(xù)不斷的饑餓感，飲食行為是很異常的。

他要不停地吃東西，如果不給他東西吃，他就會(huì)去翻垃圾筒找吃的，也會(huì)搶別的小朋友的東西吃。

所以，他在很年幼的時(shí)候就會(huì)發(fā)展成為極度、重度的肥胖。

那么接下來就會(huì)產(chǎn)生很嚴(yán)重的如二型糖尿病、心血管疾病等，所以他們的壽命不會(huì)很長。

對于這一類遺傳問題造成的患者，他們的辦法只有嚴(yán)格的控制體重，只有他的體重經(jīng)過嚴(yán)格的控制，才可能改善他的生活質(zhì)量，延長他的壽命。

現(xiàn)在臨床上并沒有特別好的辦法，對這類遺傳性的肥胖進(jìn)行解決，所以我們對于腸道菌群的調(diào)整有沒有用呢？

這個(gè)例子是一個(gè)14歲患Prader—Willi的小朋友，他在到醫(yī)院的時(shí)候，只有14歲，體重是140公斤。

我們經(jīng)過對他基因的檢查，發(fā)現(xiàn)他確實(shí)是Prader—Willi。

我們對他進(jìn)行膳食的干預(yù)，進(jìn)行了200多天的干預(yù)。

在干預(yù)過程中只用我們這套膳食，不讓他去運(yùn)動(dòng)，也沒有其他的藥物，等他出院的時(shí)候，體重就減到了83公斤。

他回家繼續(xù)吃我們這套膳食，使用這個(gè)辦法，最終體重減到了70公斤左右，并且維持了相當(dāng)長一段時(shí)間，大概4年多都還保持得比較穩(wěn)定。

這個(gè)例子就是說這種遺傳問題，好像也可以通過調(diào)整菌群對它有一個(gè)改善，那么到底是不是這樣？

我們同樣組織了二十幾個(gè)患有Prader—Willi小朋友的臨床研究，發(fā)現(xiàn)用了這套膳食，確實(shí)改變了腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能。

對尿液代謝物的檢測發(fā)現(xiàn)，整個(gè)跟菌群相關(guān)的代謝物也進(jìn)行了改變。有益代謝物增加，有害代謝物減少。

也就是說，通過改變菌群，雖然腸道菌群的失調(diào)在遺傳性的疾病里面不是最初的推動(dòng)因素，但是它也很重要，我們不干預(yù)它，也可以達(dá)到改善人健康的作用。

肥胖相關(guān)的疾病怎么樣？

比如2型糖尿病，我們對有5到10年的病史，并且糖化血紅蛋白超標(biāo)的2型糖尿病患者進(jìn)行了臨床干預(yù)。

當(dāng)然我們這套膳食會(huì)稍微改變，去滿足年齡不同的2型糖尿病患者的需求。

這套高膳食纖維的膳食吃進(jìn)去后，通過測序等辦法，我們發(fā)現(xiàn)腸道里面一類特殊的能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸的菌是增加的。

這類菌增加之后，短鏈脂肪酸會(huì)增加，短鏈脂肪酸會(huì)調(diào)整腸道里面的一些腸肽，如GLP-1的分泌，GLP-1的增加就會(huì)增加胰島素的分泌，對血糖控制有益。

不僅如此，這一類有益菌因?yàn)楫a(chǎn)酸，會(huì)改變整個(gè)腸道的環(huán)境，并且通過底物競爭等各種生態(tài)位的優(yōu)勢，讓有害菌的豐度下降。

如吲哚、硫化氫等有害的代謝物，也是大大下降的。

吲哚和硫化氫有抑制GLP-1分泌的功能，短鏈脂肪酸增加，硫化氫、吲哚下降，最終會(huì)讓GLP-1總的分泌量增加，從而改善宿主的糖代謝。

我們糖尿病這部分的研究，最近發(fā)在了science雜志上，也引起了大家的關(guān)注，多吃膳食纖維，改變腸道菌群，可能對疾病的控制，在臨床上還是可以用的。

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七分飽可以長壽另外改變腸道菌群還有別的方法。除了改變膳食結(jié)構(gòu)，中國古人還是很有智慧的，“七分飽可以長壽”，這個(gè)是非常對的。

經(jīng)過現(xiàn)代科學(xué)的研究，節(jié)食——不引起營養(yǎng)不良的節(jié)食——從單細(xì)胞的酵母，到小鼠，到兔子，到狗，一直到跟人類最像的猴子，做全生命周期的節(jié)食。

結(jié)果都是能夠延緩衰老、延長壽命的。

當(dāng)然，在人里面還沒有全生命周期的節(jié)食研究，那么短期的節(jié)食確實(shí)是能夠減重，改善代謝。

最近的一篇研究也報(bào)道，節(jié)食確實(shí)能夠改變很多跟衰老相關(guān)的因素。

節(jié)食跟腸道菌群有沒有關(guān)系？

我們發(fā)現(xiàn)全生命周期節(jié)食的動(dòng)物，它的腸道菌群是一個(gè)非常特殊的結(jié)構(gòu)，里面一種有益菌叫乳酸桿菌的比例特別高，這對于健康到底有沒有什么貢獻(xiàn)？

我們把這個(gè)豐度最高的乳酸桿菌分了出來，它是一個(gè)鼠乳桿菌。

分出來后，我們在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)它確實(shí)可以抗炎，我們用了一個(gè)生命周期比較短的動(dòng)物模型，叫線蟲，線蟲的食物就是細(xì)菌。

在實(shí)驗(yàn)室里，我們通常給它吃的是大腸桿菌，現(xiàn)在換成了鼠乳桿菌之后，它的壽命也確實(shí)延長了。

如果給老年的小鼠喂這個(gè)菌，小鼠全身性的低水平炎癥是下降的，并且腸屏障功能改善。

這些跟衰老相關(guān)的因素是有改善的。

在老鼠里面是這樣，我們有沒有可能在人體里發(fā)現(xiàn)類似功能的菌？

也許我們發(fā)現(xiàn)，最后也把它拿出來，說不定可以幫助大家抗衰老，延長壽命。

經(jīng)過這些，我們就發(fā)現(xiàn)失調(diào)的腸道菌群可以引起很多相關(guān)的疾病。

我們通過膳食、藥物，或者是益生菌，對它進(jìn)行調(diào)控，把它的結(jié)構(gòu)恢復(fù)成比較合理的腸道菌群結(jié)構(gòu)，對于宿主的健康一定是有很大改善作用的。

腸道菌群之所以存在，我一直相信它絕對不是來干壞事的。

它跟人體在一起共同生存，共同進(jìn)化了那么多年，如果它是為了要讓我們得病的，我們這么聰明的進(jìn)化過程中早就把它給扔了。

它的作用一定是支持和維護(hù)我們的健康，給我們提供很多人必不可少的物質(zhì)。

所以我們怎么做才能維持一個(gè)健康的腸道菌群？讓它們來支持我們的健康，而不要給我們搗亂。

作為一個(gè)科研工作者，當(dāng)然是繼續(xù)去發(fā)現(xiàn)其中的機(jī)制，它的致病機(jī)理是什么，或者它改善我們健康機(jī)制是什么，其中的物質(zhì)是什么。

但是對于大家來說，一個(gè)比較簡單的做法就是合理膳食，維持身體的苗條。

希望大家能夠健康長壽，并且無疾而終。