目前, 創(chuàng)傷是全球公共健康問(wèn)題, 主要發(fā)生在中青年, 是15~44歲年齡段人群死亡和殘疾的主要原因, 而出血是創(chuàng)傷患者死亡的首要原因。

　　在創(chuàng)傷患者中, 未控制的創(chuàng)傷后出血以及創(chuàng)傷性凝血病是潛在的、可預(yù)防的首位死因。創(chuàng)傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy, TIC)是指在重大創(chuàng)傷后, 多因素參與的系統(tǒng)性凝血功能障礙, 是內(nèi)源性因素參與的引起組織損傷和低灌注狀態(tài), 又稱(chēng)為急性創(chuàng)傷性凝血病(acute traumatic coagulopathy, ATC)。迄今為止, 有關(guān)TIC的知識(shí)是不詳盡的, 對(duì)TIC的診斷及治療, 臨床醫(yī)生仍面臨巨大的挑戰(zhàn), 本文就TIC機(jī)制及治療的最新進(jìn)展做一綜述。

1　TIC的機(jī)制 

　　眾所周知, 生命是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。正常情況下, 凝血塊的形成和分解是體內(nèi)的一種動(dòng)態(tài)平衡, 包括抗凝血、血栓形成以及纖溶途徑; 它需要健康正常的內(nèi)皮系統(tǒng), 循環(huán)的血小板, 以及高度調(diào)節(jié)的炎癥系統(tǒng)參與[1]。

　　近年來(lái), 越來(lái)越多的研究結(jié)果表明, 在凝血因子的消耗、丟失、稀釋或者其他致病因素之前, 早在受傷之時(shí)凝血系統(tǒng)就已經(jīng)發(fā)生了變化[2]。而TIC是在嚴(yán)重創(chuàng)傷出血后, 多因素導(dǎo)致的機(jī)體凝血系統(tǒng)紊亂[3]。

　　目前, TIC的機(jī)制主要包括以下4種假說(shuō)(圖1)[1]: (1)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)-纖溶假說(shuō); (2)活化蛋白C假說(shuō); (3)多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物假說(shuō); (4)纖維蛋白原-中心假說(shuō)。而這4種假說(shuō)是相互聯(lián)系并非相互排斥的。Dobson等[1]認(rèn)為, TIC是一個(gè)動(dòng)態(tài)的隨著時(shí)間不斷進(jìn)展的實(shí)體演變過(guò)程, 而且任何一個(gè)單一的假說(shuō)都不能夠解釋凝血病的不同臨床表現(xiàn)。

圖1　四種假說(shuō)的廣義示意圖以及凝血系統(tǒng)中TM-凝血酶復(fù)合物的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換機(jī)制(Dobson G P, et al. Mechanisms of early trauma-induced coagulopathy. J Trauma Acute Care Surg, 2015, 79(2): 301-309.)

　　DIC-纖溶假說(shuō)提出, 出血傾向繼發(fā)于低灌注/休克以及內(nèi)皮損傷, 與凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān), 它促進(jìn)凝血酶生成能力; 降低抗凝血酶水平, 消耗凝血因子, 減少纖維蛋白原, 增加纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products, FDP), 提高FDP/D二聚體比率[4-5]。而2013年, Hayakawa 等[6]為研究創(chuàng)傷釋放的組織因子(tissue factor, TF)與纖溶亢進(jìn), 尤其是纖維蛋白原分解的關(guān)系, 建立了鼠模型, 對(duì)18只小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), 低劑量和高劑量的TF的鹽水注入可誘導(dǎo)無(wú)組織灌注的DIC纖維蛋白溶解(和纖維蛋白原溶解)狀態(tài), 這一研究結(jié)果為纖溶解說(shuō)提供了進(jìn)一步的依據(jù)。然而, 此研究并未測(cè)量組織氧灌注。

　　最近有研究對(duì)創(chuàng)傷治療中的“經(jīng)典”概念提出了質(zhì)疑, 包括DIC是否會(huì)發(fā)生在創(chuàng)傷后, Rizoli等[7]對(duì)423名嚴(yán)重創(chuàng)傷患者是否存在DIC進(jìn)行前瞻性觀察隊(duì)列研究, 根據(jù)國(guó)際血栓形成和止血學(xué)會(huì)(ISTH)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)提示在傷后24 h之內(nèi)有可能出現(xiàn)DIC的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者并不具備DIC的病理改變。 該研究還表明, 即使在嚴(yán)重創(chuàng)傷的情況下, DIC也是非常罕見(jiàn)的, 但是該研究樣本量小, 未來(lái)需要大樣本、多中心的臨床研究來(lái)證實(shí)。隨著凝血病的進(jìn)展, DIC變得越來(lái)越難診斷, 需要新的體外方法和生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療[8]。也有學(xué)者[1]認(rèn)為, 如果沒(méi)有證據(jù)顯示彌漫性的病理血管內(nèi)纖維蛋白沉積, 它不是DIC, 并且“有纖溶性表型的DIC假說(shuō)”是術(shù)語(yǔ)的混淆, 應(yīng)該被擯棄。

　　活化蛋白C假說(shuō)也提出出血繼發(fā)于低灌注/休克, 內(nèi)皮損傷以及凝血時(shí)間延長(zhǎng)。該假說(shuō)認(rèn)為出血主要是由內(nèi)皮蛋白C受體(endothelial protein C receptor, EPCR)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin, TM)和TM-凝血酶復(fù)合物的激活引起的, 是繼發(fā)于創(chuàng)傷的早期炎癥反應(yīng), 通過(guò)活化蛋白C(activated protein C, APC)途徑來(lái)激活抗凝系統(tǒng)[9-11]。

　　APC是由于組織低灌注, 由血栓調(diào)節(jié)蛋白-凝血酶復(fù)合物合成而產(chǎn)生的。APC使凝血酶原Ⅴa和Ⅷa失去活性, 同時(shí)減少纖維蛋白的凝血實(shí)用性, 促進(jìn)TIC的進(jìn)一步發(fā)展[12]。此外, 由于低灌注, 內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的降解也可能在TIC中起著輔助作用[13]。

　　盡管活化蛋白C假說(shuō)在解釋TIC上有其獨(dú)特性[1]。然而, TIC的機(jī)制始終是不明確的, Campbell 等[14]在設(shè)置的靜態(tài)模型研究發(fā)現(xiàn), TIC患者的APC只有適度的增加, 這表明APC并不是唯一的決定因素或者是催化劑。此外, 此假說(shuō)的一個(gè)核心原則是APC通過(guò)使因子Ⅴa和 因子Ⅷa失活來(lái)誘發(fā)機(jī)體抗凝作用。這很難與TIC患者入院時(shí)觀察到的凝血酶產(chǎn)物增加相一致。但是, APC在TIC隨著時(shí)間的推移而進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

　　多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物假說(shuō)特別關(guān)注低灌注/休克引起內(nèi)皮損傷方面, 而且在一定程度上支持了DIC-纖溶假說(shuō)及活化蛋白C假說(shuō)。

　　多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物假說(shuō)引起了很多學(xué)者的關(guān)注, 它主要著重于內(nèi)皮損傷, 最近有數(shù)據(jù)[15]表明, 在短時(shí)間內(nèi)其機(jī)制是可逆的, 這也使得它成為潛在的有價(jià)值的藥物靶標(biāo)。

　　然而, 除了黏結(jié)蛋白聚糖1厚度降低之外, 該假說(shuō)仍需要進(jìn)行多方面的驗(yàn)證, 可以用內(nèi)部顯微技術(shù), 電子顯微鏡或共聚焦顯微鏡來(lái)進(jìn)行直觀驗(yàn)證[16]。近期, Torres等[17]采用顯微技術(shù)對(duì)鼠模型進(jìn)行血液成分對(duì)內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的影響的研究進(jìn)一步支持此假說(shuō)。

　　以纖維蛋白為中心的假說(shuō)是一種更古老的假說(shuō), 它的根源可以追溯到20世紀(jì)40年代中期, 并且現(xiàn)在已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域引起了臨床工作者的濃厚興趣, 比如創(chuàng)傷、產(chǎn)后出血以及心臟外科手術(shù)等[18-20]。該假說(shuō)主要關(guān)注纖維蛋白減少作為T(mén)IC發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力, 從而導(dǎo)致黏彈性凝塊振幅減少, 纖維蛋白降解產(chǎn)物及D二聚體增加[18-19, 21]。

　　以纖維蛋白為中心的假說(shuō)與臨床是緊密相關(guān)的, 尤其是處于中度到重度出血及休克階段的患者。然而, 與APC假說(shuō)一樣, 該假說(shuō)仍然遺留了許多問(wèn)題, 比如, 如何將出血與如下機(jī)制聯(lián)系起來(lái), 即纖維蛋白原消耗時(shí)間, FDP及可溶解的纖維蛋白單體的作用, 纖維蛋白與因子ⅩⅢ交叉耦合不足的作用。纖維蛋白濃縮物對(duì)減少異體血液制品的需求有明顯的優(yōu)勢(shì), 并且纖維蛋白原替代物聯(lián)合新鮮冰凍血漿, 其他血漿制品或者凝血因子濃縮液(例如, 凝血酶復(fù)合物及因子Ⅶa重組體)已經(jīng)作為治療策略應(yīng)用于臨床工作中[22]。

　　此外, 在生理極端, 低體溫及酸中毒時(shí)也會(huì)導(dǎo)致凝血病或使原有凝血病加劇惡化。TIC、酸中毒及低體溫被稱(chēng)為“死亡三角”, 它們降低或減少了凝血因子的活性, 限制了凝血酶的生成, 這又大大加劇了TIC[17]。

　　盡管在過(guò)去的10年里對(duì)創(chuàng)傷性凝血病機(jī)制的研究取得了巨大的進(jìn)步, 但是當(dāng)今一些對(duì)TIC機(jī)制假說(shuō)的研究仍有其潛在的缺點(diǎn), 那就是這些研究者忽略了血小板及紅細(xì)胞的數(shù)量與功能對(duì)評(píng)估及治療凝血紊亂的影響[23]。

　　未來(lái), 仍需要大量的不同創(chuàng)傷階段的動(dòng)物模型來(lái)進(jìn)一步研究TIC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制, 同時(shí)大量多中心多模型的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也是迫切需要的。

2　TIC的治療

　　對(duì)創(chuàng)傷患者的治療, 要積極治療原發(fā)病, 同時(shí)給予大量液體復(fù)蘇, 及時(shí)輸入血液制品, 以維持患者的循環(huán)穩(wěn)定及組織灌注。目前, 創(chuàng)傷復(fù)蘇已經(jīng)從“一刀切”的方法逐漸演變?yōu)楦鶕?jù)患者生理變化制定治療方案。損傷控制性復(fù)蘇(damage control resuscitation, DCR)是一個(gè)突破性的進(jìn)展, 在創(chuàng)傷失血性休克早期治療中, 晶體液用量減少, 而血漿則作為創(chuàng)傷性失血性休克治療的首選。 美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)創(chuàng)傷委員會(huì)(ACS)和歐洲創(chuàng)傷護(hù)理專(zhuān)家組\[24\]推薦對(duì)于創(chuàng)傷出血患者早期復(fù)蘇血漿及紅細(xì)胞比例為1∶2, 而英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理研究所建議比例為1∶1。

　　創(chuàng)傷復(fù)蘇目標(biāo)為: 減少出血及維持循環(huán)血容量, 此為復(fù)蘇最關(guān)鍵的部分。策略包括傷口直接加壓包扎, 骨折早期夾板固定, 快速手術(shù)或放射介入治療出血[25]。對(duì)出血點(diǎn)直接加壓包扎或使用止血帶, 一般可以達(dá)到止血的目的, 但是有些解剖部位如腹股溝、腋窩、頸部, 難以使用止血帶加壓包扎, 此時(shí), 可以聯(lián)合使用止血帶及止血敷料以減少出血。

　　如果患者存在明顯的出血或凝血病, 或由此出現(xiàn)了血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或者休克時(shí), 應(yīng)積極維持患者血容量, 并立即進(jìn)行緊急手術(shù)治療。

　　從概念上來(lái)說(shuō), 允許性低血壓是DCR范疇內(nèi)最難理解和實(shí)施的部分, 也是DCR方法的一個(gè)核心部分, 它是被理解為一個(gè)被動(dòng)的過(guò)程, 在出血控制之前, 它是可以暫時(shí)耐受的。DCR是在出血控制前, 暫時(shí)將重點(diǎn)放在止血上, 而灌注放在其次, 而允許性低血壓是達(dá)到這一目的一種手段。而在出血性休克早期復(fù)蘇的理想目標(biāo)血壓值始終是不明確的, 在活動(dòng)性出血的過(guò)程中, 要盡可能接近冠狀動(dòng)脈灌注閾值, 保證基本的冠狀動(dòng)脈灌注和腦灌注[26]。

　　歐洲創(chuàng)傷性嚴(yán)重出血和凝血病管理指南推薦[24], 無(wú)顱腦損傷的患者, 在創(chuàng)傷出血初始階段維持目標(biāo)收縮壓在80~90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)直到大出血停止。對(duì)于合并失血性休克和重度顱腦損傷(GCS≤8)的患者, 維持目標(biāo)平均動(dòng)脈壓≥80 mmHg, 以保證全身組織和腦組織的正常灌注。

　　最近, Schreiber等[27]為研究創(chuàng)傷休克患者低血壓時(shí)最佳復(fù)蘇方式, 該項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入了192例患者, 在入院前和急診部門(mén)給予晶體液復(fù)蘇, 根據(jù)目標(biāo)血壓值分為2組, 實(shí)驗(yàn)組收縮壓≥70 mmHg, 為控制復(fù)蘇組, 對(duì)照組收縮壓≥110 mmHg, 為常規(guī)復(fù)蘇組。結(jié)果表明, 在鈍挫傷患者中, 低壓力組24 h的死亡率是降低的, 并且在輸入液體的量實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組(1 L∶2 L)上有明顯差異, 實(shí)驗(yàn)組死亡率是降低的, 但是該樣本量少, 未來(lái)需要大樣本, 多中心的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究。

　　對(duì)允許性低血壓的臨床研究比較困難, 這也間接反映了在日常實(shí)踐中識(shí)別和管理這些患者所面臨的挑戰(zhàn)。所有的人群試驗(yàn)結(jié)果都是一樣的: (1)在實(shí)驗(yàn)中, 出血患者不能達(dá)到目標(biāo)血壓值; (2)試圖達(dá)到或者維持目標(biāo)血壓只會(huì)使液體復(fù)蘇增加, 但是對(duì)死亡率及預(yù)后沒(méi)有改善。目前, 通常將目標(biāo)血壓值定為: 維持頸動(dòng)脈或股動(dòng)脈的收縮壓80~85 mmHg[28]。但在臨床實(shí)踐中, 此目標(biāo)值很難達(dá)到[26]。

　　允許性低血壓在現(xiàn)代創(chuàng)傷治療中仍然存在許多問(wèn)題, 所有的實(shí)驗(yàn)和大部分臨床研究都是在早期復(fù)蘇使用晶體的背景下進(jìn)行的, 血漿或平衡輸血療法是否能降低對(duì)允許性低血壓的要求還有待確定。

　　創(chuàng)傷或者行手術(shù)治療的患者, 可能會(huì)出現(xiàn)多種多樣的血管損傷, 從而導(dǎo)致出血。此時(shí), 通常會(huì)快速輸入晶體液或膠體液作為初始治療, 以通過(guò)補(bǔ)充血容量來(lái)維持循環(huán)穩(wěn)定。

　　早在20世紀(jì)80年代, 在DCR提出之前, 對(duì)于處于創(chuàng)傷性出血性休克的患者, 晶體液是主要的抗休克治療手段。隨著研究的深入, 越來(lái)越多的學(xué)者著重于外科患者液體療法后所出現(xiàn)的并發(fā)癥[29]。臨床工作者已意識(shí)到嚴(yán)重創(chuàng)傷患者大量輸入晶體液后可能會(huì)出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥, 然而, 少量晶體液輸入的安全性目前也是有爭(zhēng)議的。

　　Ley等[30]為研究晶體液復(fù)蘇時(shí)輸入多少時(shí)會(huì)增加患者的死亡率, 納入3171例創(chuàng)傷患者的一項(xiàng)回顧性研究表明, 在創(chuàng)傷患者輸入1.5L及以上的晶體液時(shí), 液體容量是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素, 與死亡率增加息息相關(guān), 因此, 創(chuàng)傷患者要避免大量的液體復(fù)蘇, 此項(xiàng)研究遺憾的是沒(méi)有血液制品的使用數(shù)據(jù)。

　　Brown等[31]為研究入院前晶體輸入量對(duì)患者預(yù)后的影響, 對(duì)1200多例鈍性創(chuàng)傷患者進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究, 該研究根據(jù)入院前晶體輸入量, 分為高(＞500 mL)和低(＜500 mL)2組, 并根據(jù)入院前是否存在低血壓進(jìn)行分層研究。 結(jié)果表明, 入院前是否存在低血壓在患者的死亡率上沒(méi)有差別; 然而, 在沒(méi)有低血壓的情況下, 入院前給予超過(guò)500 mL的晶體液與患者的死亡率增加相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比為 2.5, 95% CI 1.3-4.9), 并且會(huì)通過(guò)延長(zhǎng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值［優(yōu)勢(shì)比(OR)2.2, 95% CI 1.0-4.9］來(lái)增加凝血病。因此, 院前復(fù)蘇液體量應(yīng)根據(jù)是否存在低血壓來(lái)進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向治療。

　　對(duì)于創(chuàng)傷患者復(fù)蘇液體的使用上是有爭(zhēng)議的, 目前的研究數(shù)據(jù)均不支持晶體液、 膠體液以及白蛋白作為復(fù)蘇液體應(yīng)用于創(chuàng)傷患者, 但創(chuàng)傷患者大量輸入晶體液有害, 這點(diǎn)是明確的。

　　在臨床工作中, 如果患者凝血指標(biāo)異常, 有臨床出血, 或者是需要進(jìn)行外科手術(shù)治療, 或者二者均有, 則需要輸注血液制品來(lái)糾正凝血功能[32]。

　　英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)及歐洲創(chuàng)傷嚴(yán)重出血和凝血病管理指南[24, 33]推薦: 對(duì)于創(chuàng)傷出血患者, 目標(biāo)血紅蛋白(Hb)宜為70~90 g/L; 輸注新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma, FFP), 保持凝血酶原時(shí)間(prothrombing time, PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)＜1.5倍正常對(duì)照; 當(dāng)纖維蛋白原＜1.5~2.0 g/L, 給予纖維蛋白原濃縮劑或者冷沉淀;輸注血小板, 維持血小板(Plt)>50×109/L, 對(duì)持續(xù)出血和(或) 腦創(chuàng)傷患者維持Plt＞100×109/L。然而, 由于血液制品供應(yīng)短缺, 導(dǎo)致其使用受到限制。 

2.4.1　成分血　直到20世紀(jì)早期, 血制品輸入才開(kāi)始漸漸被人們接受。近50年來(lái), 全血輸入已成為治療標(biāo)準(zhǔn)。然而, 到20世紀(jì)70年代, 成分血輸入逐漸取代了全血輸入, 以減少獻(xiàn)血者病原菌的感染, 使血液利用率達(dá)到最大化。但是, 成分血輸注的最佳比例始終是不明確的。

　　Holcomb等[34]研究最佳血液制品輸入比例, 對(duì)680例嚴(yán)重創(chuàng)傷出血的患者進(jìn)行一項(xiàng)多中心的研究, 680例患者分為2組, 血漿、血小板及紅細(xì)胞的輸入比例分別為1∶1∶1和1∶1∶2, 結(jié)果表明, 2組在24 h及30 d的死亡率上沒(méi)有差別。但是, 1∶1∶1組更容易止血(86% vs 78%), 并且降低了24 h內(nèi)因出血所致的死亡率(9% vs 15%)。雖然該研究對(duì)2組輸血相關(guān)感染及并發(fā)癥的發(fā)生率也進(jìn)行了比較, 發(fā)現(xiàn)沒(méi)有明顯差異, 未來(lái)我們需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量, 來(lái)關(guān)注輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。 目前, 成分血輸注比例1∶1∶1已被廣泛推薦用于創(chuàng)傷出血患者[24]。

　　近幾年來(lái), 越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)創(chuàng)傷患者的處理研究重心由院內(nèi)治療轉(zhuǎn)移到了院前處理, 包括對(duì)血漿的應(yīng)用。Holcomb等[35]為驗(yàn)證早期輸注成分血是否能提高患者的凝血狀態(tài)及生存率對(duì)1677名嚴(yán)重創(chuàng)傷患者進(jìn)行的回顧性研究表明, 院前輸入血漿可以改善患者入院時(shí)的酸堿狀態(tài)并減少24 h內(nèi)所有血液制品的使用率。雖然在所有患者的死亡率上并沒(méi)有體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì), 但是在大多數(shù)危重患者中還是能降低死亡率。但是本研究是個(gè)單中心的研究, 未來(lái)需要進(jìn)行大量多中心的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

　　纖維蛋白是凝血塊的一個(gè)關(guān)鍵成分, 因此, DCR管理的一個(gè)核心部分是維持創(chuàng)傷患者纖維蛋白水平＞2.0 g/L, 有研究\[36\]指出, 早期輸注纖維蛋白原濃縮劑或者冷沉淀, 維持纖維蛋白水平, 可以提高患者的生存率。 

2.4.2　新鮮全血（fresh whole blood, FWB)　根據(jù)方針指南建議, FWB可以在室溫下保存8 h, 在6~8 ℃下保存24~48 h[37]。但是, 無(wú)論是從經(jīng)濟(jì)上還是其他因素, FWB的使用都受到了限制, Cotton等[38]為驗(yàn)證與成分輸血治療相比, 在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中使用改良的FWB能否減少輸血量進(jìn)行了一項(xiàng)單中心研究, 該研究納入了107例患者, 結(jié)果表明, 輸入FWB并不能減少患者的輸血量, 但是, 如果除外腦損傷患者, 則輸血量是減少的。 然而, 該研究是單中心小樣本量的研究, 此外, 對(duì)于緊急情況下, FWB的獲得來(lái)源也是一個(gè)難題。

　　創(chuàng)傷后, 出血始終是最常見(jiàn)的可預(yù)防的死亡原因, 近年來(lái), 越來(lái)越多的學(xué)者致力于抗纖溶的研究上, 以預(yù)防嚴(yán)重創(chuàng)傷患者因出血而導(dǎo)致的死亡[39]。

　　目前, 針對(duì)ATC的唯一特別推薦的治療方法是使用抗纖藥物TXA。TXA是合成的賴(lài)氨酸衍生物, 它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)占領(lǐng)纖溶酶原的賴(lài)氨酸結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮作用, 從而阻止纖維蛋白溶解。但是對(duì)于給藥時(shí)機(jī)及給藥劑量目前是有爭(zhēng)議的。

　　歐洲創(chuàng)傷嚴(yán)重出血和凝血病管理指南[24]建議: 對(duì)于出血患者或者具有大出血危險(xiǎn)患者, 宜盡早(傷后3 h內(nèi))給予TXA, 首次劑量1 g靜脈輸注＞10 min, 隨后給予維持劑量1 g 靜脈滴注＞8 h, 如果是大出血危及患者生命, 建議給予大劑量TXA 15 mg/kg。

　　近年來(lái), 有大量的研究[40-42], 包括大型的大出血的抗纖溶蛋白的臨床隨機(jī)化試驗(yàn)(CRASH)-2試驗(yàn)表明, TXA應(yīng)用于創(chuàng)傷出血的患者可以降低整體死亡率。Roberts等[42]評(píng)估創(chuàng)傷出血患者輸入TXA對(duì)輸血量、死亡和血管閉塞的風(fēng)險(xiǎn), 進(jìn)行了CRASH-2研究, 來(lái)自40個(gè)國(guó)家, 274家醫(yī)院參與本研究, 納入20 211例創(chuàng)傷患者, 結(jié)果表明, 早期輸入TXA是安全的, 能明顯降低創(chuàng)傷出血患者的死亡風(fēng)險(xiǎn), 成本效益高, 然而, 創(chuàng)傷超過(guò)3 h后給藥的療效受限。TXA的運(yùn)用通常是經(jīng)驗(yàn)性治療的, 因?yàn)榇嬖陉P(guān)于創(chuàng)傷患者纖溶亢進(jìn)的診斷性測(cè)試的敏感性的問(wèn)題[24]。

　　在創(chuàng)傷患者中使用TXA仍存在許多疑惑, 包括TXA使用的最佳劑量及時(shí)間, 還有就是它的作用機(jī)制。在不影響輸血需求的情況下, TXA似乎減少了與出血相關(guān)的死亡率, 但如果在受傷3 h后使用TXA, 可能會(huì)使患者預(yù)后惡化, 這可能在一定程度上反映了創(chuàng)傷患者的凝血狀況的動(dòng)態(tài)變化。 未來(lái), 需要進(jìn)一步的關(guān)于TXA的用法用量的大樣本, 多中心的臨床試驗(yàn)研究。

　　主要針對(duì)TIC引發(fā)的酸堿失衡, 電解質(zhì)紊亂及低體溫, 治療策略包括: 糾正酸堿失衡, 維持電解質(zhì)平衡及復(fù)溫處理。鈣是促凝血蛋白酶的一個(gè)重要的因子, 在大出血時(shí)其離子濃度迅速下降, 輸注庫(kù)血時(shí)與枸櫞酸進(jìn)行螯合也導(dǎo)致了血鈣降低。因此, 應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并維持血鈣水平在正常范圍即1.1~1.3 nmol/L[24]。

　　低體溫是創(chuàng)傷患者出血和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此, 創(chuàng)傷患者救治過(guò)程中要做好保暖工作, 可以通過(guò)提高環(huán)境溫度, 輸入加溫液體, 使用復(fù)溫毯等方法進(jìn)行復(fù)溫。

　　綜上所述, TIC的治療重點(diǎn)在于: (1)早期輸注血液制品, 但是對(duì)于血漿、血小板、紅細(xì)胞的輸注比例是有爭(zhēng)議的, 目前推薦的比例為1∶1∶1; (2)纖維蛋白原＜2.0, 給予輸注纖維蛋白原濃縮劑或者冷沉淀; (3)早期使用TXA, 抑制纖溶亢進(jìn)。

3　展望

　　總之, TIC機(jī)制目前仍不明確, 但主要的驅(qū)動(dòng)因素有組織低灌注, 內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng), 創(chuàng)傷類(lèi)型的不同, 其嚴(yán)重程度、病程和臨床表現(xiàn)也不同。早期干預(yù)TIC, 則大大改善凝血功能, 減少器官衰竭。

　　在體內(nèi)平衡恢復(fù)的過(guò)程中找到正確的新平衡仍然是在創(chuàng)傷后早期凝血病的診斷和治療中所面臨的挑戰(zhàn)。未來(lái), 我們需要用新的診斷工具來(lái)闡明TIC的病因, 研制出針對(duì)內(nèi)皮損傷或病理生理學(xué)其他方面的新藥, 研究允許性低血壓在創(chuàng)傷患者的維持時(shí)間以及在創(chuàng)傷性腦損傷患者的應(yīng)用, 明確止血后復(fù)蘇的治療目標(biāo), 尤其是在平衡液體超負(fù)荷及復(fù)蘇的風(fēng)險(xiǎn)方面, 進(jìn)一步的研究快速評(píng)估TIC及指導(dǎo)成分血輸入復(fù)蘇的輔助手段。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)見(jiàn)《麻醉安全與質(zhì)控》雜志官方網(wǎng)站

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