這是《腸道產業(yè)》第 330 篇文章 據預測，到本世紀末，癌癥將成為世界各國的主要死亡原因。而據中國國家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計數據，癌癥已經成為中國群眾健康的主要殺手。由癌癥導致的死亡占據居民全部死因的第二位，占比 23.91%。越來越多的研究表明飲食、生活方式等或會影響癌癥發(fā)病率。那么，不同的食物、營養(yǎng)究竟與癌癥有什么關系呢？哪些食物應該避免食用呢？今天，我們特別編譯 BMJ 發(fā)表的關于飲食、營養(yǎng)和癌癥風險的文章，希望本文為諸位讀者帶來一定的啟發(fā)和幫助。●肥胖和飲酒增加了多種癌癥的風險；這是造成全球范圍癌癥負擔的最重要的營養(yǎng)因素。 ●對于結直腸癌，加工肉會增加其患病風險，紅肉可能會增加其患病風險；膳食纖維、乳制品和鈣可能降低患病風險。 ●含有致變物的食物可能導致癌癥；某些種類的咸魚會誘發(fā)鼻咽癌，含有黃曲霉毒素的食物會誘發(fā)肝癌。 ●水果蔬菜與癌癥風險之間尚未有明確的聯系，盡管研究表明極低的攝入量可能會增加呼吸道、消化道相關癌癥和其他癌癥的風險。 ●其它營養(yǎng)因素可能也會造成癌癥風險，但是目前的論據并不足以確認這種關聯。幾十年來，科學家們一直懷疑營養(yǎng)對癌癥的發(fā)生風險有重要的影響。20 世紀 60 年代的流行病學研究就已經表明，不同地區(qū)人群之間的癌癥發(fā)病率差異很大。從低風險國家移民到高風險國家的移民者的癌癥發(fā)病率可能會上升到與當地人口一樣的水平甚至更高1,2。這些發(fā)現暗示一些重要的致癌的環(huán)境因素的存在。而另一些研究則表明了許多類型的癌癥與飲食因素之間存在密切聯系，比如肉類攝入量高的國家結直腸癌發(fā)病率高3。此外，動物實驗表明，控制飲食可以改變癌癥的發(fā)病率，有令人信服的證據表明，限制能量攝入可以減少癌癥的發(fā)展4,5。據預測，到本世紀末，癌癥將成為世界各國的主要死亡原因6。盡管飲食因素被認為是影響患癌風險的重要因素，但是確定飲食對癌癥風險的確切影響具有挑戰(zhàn)性。在本文中，我們討論了經確認的影響消化道相關癌癥和其他類型癌癥的部分飲食因素7,8，以及未來研究中面臨的挑戰(zhàn)。BOX 1 水果和蔬菜是癌癥風險的重要決定性因素嗎？ 早期的病例對照研究表明，攝入更多的水果蔬菜與許多類型的癌癥的較低風險相關11。但隨后的不受回憶和篩選偏差影響的前瞻性試驗產生的結果則要弱得多。2018 年世界癌癥研究基金會報道，水果和蔬菜均不被認為與任何癌癥的風險有令人信服的可能的聯系8。但是也存在水果蔬菜對某些癌癥具有保護作用的暗示性證據，而且有研究表明水果蔬菜攝入量低時，癌癥的患病風險可能增加，這可能是因為一些水果蔬菜中的特定成分具有保護功能。素食者既不吃肉也不吃魚，相較于非素食者往往攝入更多的水果蔬菜。素食者（包括純素食者和素食者）所有癌癥部位的風險加起來可能比非素食主義者略低，但是在個別癌癥中的結果并不明確12。缺乏維生素和基本礦物質會造成身體不適，這可能包括增加對一些癌癥的易感性，但是要明確這些影響是很困難的。高劑量的維生素或礦物質補充劑在營養(yǎng)良好的人群中并不能夠降低癌癥風險，可能反而增加風險13。盡管對于健康的其他方面很重要，如葉酸的補充對于備孕的女性很重要，但維生素和礦物質補充劑不應該被用于癌癥干預。鼻咽癌在某些人群中很常見，比如中國南方的廣東人，以及東南亞、北極、北非和中東的一些土著居民。食用腌制食物與這種疾病相關，其中的機制可能與亞硝胺的形成或皰疹病毒的再激活相關10?；诓±龑φ昭芯?，中式咸魚已經被 WHO 下屬的國際癌癥研究機構（IARC）列為致癌物質。總體來說，攝入更多的水果蔬菜及相關微量元素如維生素 C 和葉酸，與較低的口腔癌和咽癌風險相關（BOX1、BOX2）。但是，這些聯系可能被抽煙（一種主要的非飲食風險因子7,14）、喝酒等因素所干擾，所以這些依據只能表明這些食物具有保護性作用。食道癌有兩種類型：鱗狀細胞癌和腺癌。鱗狀細胞癌在世界上大多數國家占主導地位，而腺癌僅在西方國家相對常見，不過，最近發(fā)病率也在增加。肥胖已被確定為腺癌風險因素，部分原因可能是胃內容物反流至食管造成的15,16。酒精會增加鱗狀細胞癌的患病風險，但不會增加腺癌的患病風險17。吸煙會增加這兩種癌癥的患病風險，但對鱗狀細胞癌的影響更大17。在東非和南非的部分國家，食道癌的發(fā)病率非常高6,17。高危人群往往飲食受到諸多限制，水果、蔬菜和動物性食品的攝入量較低，因此研究人員猜測微量營養(yǎng)素的缺乏是導致高風險的原因（Box1 和 Box2）。盡管有一些觀察性研究和隨機試驗，但是多種微量營養(yǎng)素的相對作用尚未明確17-20。在西方國家，早期病例對照研究顯示，水果和蔬菜具有保護作用21,22，但最近發(fā)表的前瞻性研究表明，兩者之間的聯系較弱，這可能是由于吸煙和飲酒造成的干擾16。飲用滾燙的茶等飲料會增加食道癌的患病風險23,25，IARC 將飲用 65℃ 以上飲料列為可能的致癌因素。胃癌是全球第五大常見癌癥，東亞地區(qū)的發(fā)病率最高6。食用大量的腌制食品，如腌制的魚，會增加患病風險27。這可能由于鹽本身或是許多腌制食物中的亞硝酸鹽產生的致癌物質導致的。鹽腌食品可能會增加幽門螺旋桿菌感染的風險（已被確定為胃癌的原因28），并且可能協同促進疾病的發(fā)展29。一些證據表明，食用大量的腌菜會增加胃癌的風險，這可能是因為其中有時會存在霉菌或酵母產生的亞硝基化合物30,31。水果蔬菜攝入較多和血液中 VC 含量較高的人，胃癌的患病風險可能會降低32。中國林州的一項實驗表明，補充 β-胡蘿卜素、硒和 α-生育酚會造成胃癌致死率的顯著下降18，另一些實驗表明，富有維生素 C、β-胡蘿卜素或兩者同時服用可以增強癌前病變的消退33,34。日本的前瞻性研究表明胃癌風險與女性飲用綠茶（大部分不吸煙）的狀況呈負相關，這可能與多酚成分有關35。這些研究表明抗氧化的微量營養(yǎng)素或其他抗氧化物質具有一定的保護作用，但是仍需進一步研究這種關聯。
結直腸癌是全球第三大常見癌癥6。超重和肥胖會增加其風險8,36,37，吸煙和喝酒也會7。研究表明，吃肉與結直腸癌發(fā)病率之間存在顯著的正相關3,38。2015 年 IARC 將加工肉類列為致癌物質，將未加工的紅肉列為可能致癌物質，部分原因是基于一個薈萃分析，該分析表明每天每多攝入 50g 加工肉類就會增加 17%的患病風險，每多攝入 100g 紅肉則增加 18%41。最近的一些系統(tǒng)性綜述表明，未加工的紅肉造成的風險增加更小8,42。用于保存加工肉類的化學物質，如硝酸鹽和亞硝酸鹽，可能會使腸道更多的暴露于會導致突變的亞硝基化合物中40。加工和未加工的紅肉都含有血紅素鐵，血紅素鐵對腸道具有細胞毒性并會增加亞硝基化合物的合成。高溫烹調肉類可能會產生致突變的雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴40。關于這些假設的機制能否揭示使用紅肉和加工肉類與結直腸癌風險之間的關聯，還尚不清楚39,40。攝入較多的牛奶和鈣或可降低結直腸癌風險8,43~45。鈣可能通過與二級膽汁酸和血紅素在腸腔內形成復合物而起到保護作用。血液中較高的維生素 D 濃度與較低的風險相關46，但這可能受到其他如體育活動等因素干擾。孟德爾隨機化基因研究表明維生素 D 并沒有表現出因果關系47,48。20 世紀 70 年代，Burkitt 提出，非洲部分地區(qū)的低結腸直腸癌率是由膳食纖維的高消費引起的49。一項前瞻性研究表明，每天攝入 10 克以上的膳食纖維可使患結腸直腸癌的風險平均降低 10%；而進一步的分析表明谷類纖維和全谷類食品具有保護作用，但水果和蔬菜中的纖維則不起作用50,51。高葉酸攝入與結直腸癌風險降低相關，這可能是因為適度的葉酸濃度維持了基因組的穩(wěn)定性8，但是有研究表明較高的葉酸水平可能會促進直腸腫瘤的生長52。葉酸對于結直腸癌的風險是否存在實質性影響尚無定論。大多數補充葉酸的隨機試驗都表明沒有影響53,54，盡管對亞甲基四氫葉酸還原酶基因的研究表明，較低的血液葉酸水平與風險輕微降低相關，但這些數據并不能直接解釋原因55。酒精是肝癌的主要飲食相關風險因素，機制可能涉及到肝硬化和酒精性肝炎的發(fā)生7。超重和肥胖同樣增加了風險8。黃曲霉毒素是濕熱條件下貯存的谷物、堅果、干果等食物中的黃曲霉菌產生的一種致突變物質，被 IARC 列為致癌物質，也是一些低收入國家（該地區(qū)人群易患有肝炎病毒感染）的重要風險因素56。主要的非飲食風險因素是慢性乙型或丙型肝炎病毒感染。一些研究顯示，喝咖啡與肝癌風險之間存在負相關?？Х瓤赡艽_實具有保護作用，因為其中含有很多生物活性物質57,58，但是這種關聯性可能受到了殘余混雜的影響，也可能會受到由于處于亞臨床狀態(tài)導致飲用咖啡欲望減少的影響。肥胖大約增加了 20%的胰腺癌風險8。糖尿病也與該疾病的風險增加相關，孟德爾隨機效應分析表明，這是由于胰島素升高所致，而非糖尿病本身59。目前，關于飲食組分和該癌癥的患病風險的研究結果并不一致8。肺癌是全球發(fā)病率最高的癌癥，大量吸煙會使患病風險增加 40 倍6,7。前瞻性研究表明，高果蔬攝入量與吸煙者胃癌風險的輕微下降有關，但在不吸煙者中無關60,61。果蔬與吸煙者肺癌風險的輕微負相關，可能表明了其存在保護作用，但是這也可能是因為吸煙造成的殘余混雜的影響（BOX 1）。有研究測試了 Β-胡蘿卜素(其中一個使用了維生素 A）來預防肺癌，結果卻發(fā)現干預組的志愿者具有更高的肺癌風險13,62。乳腺癌是全球第二大癌癥6。生殖和激素是風險的決定性因素63。肥胖可能通過增加脂肪組織中芳香化酶產生的雌激素增加絕經后女性的乳腺癌風險64。大部分研究表明，絕經前女性的肥胖與風險降低有關，這可能是因為不排卵頻率增加造成的雌激素水平下降65。還有研究表明，每天多喝一杯酒會相應增加 10%的風險8,66，其中的機制可能與雌激素的增加有關。關于高脂肪攝入量會增加成人乳腺癌風險的論點存在爭議。早前的病例對照研究支持這種假設，但是前瞻性觀察研究8和另外兩個減脂飲食的隨機對照實驗發(fā)現并非如此67,68。對于其他如肉類、乳制品和水果等飲食因素的研究結果整體上也不一致8。近期的一些研究表明，蔬菜攝入量與雌激素受體陰性乳腺癌呈負相關8,69,70，膳食纖維與整體風險呈負相關8,71。異黃酮，大部分來源于大豆，與亞洲人乳腺癌風險較低相關72。這種潛在聯系具有重要意義，應當研究其中因果關系。前列腺癌是全球第四大常見癌癥6，被確認的風險因素僅有年齡、家族史，黑人種族和遺傳因素73。肥胖可能會增加侵襲性前列腺癌的風險8。主要來源于番茄的番茄紅素與前列腺癌的患病風險降低相關，但是相關數據尚不明朗8。一些研究表明，其他微量營養(yǎng)素的較高水平，如 Β-胡蘿卜素、維生素 D、維生素 E 和硒，能夠降低風險，但是試驗和孟德爾隨機效應分析并未得出一致性結論47,74~76。主要來源于豆制品的異黃酮被證實與亞洲男性患前列腺癌的風險降低相關77。而在日本，血液中異黃酮水平與日本男性的前列腺癌風險卻呈負相關78。大量證據表明，刺激細胞分化的激素胰島素樣生長因子-1 的高水平會增加前列腺癌的風險，不過仍然需要進一步研究確定飲食因素如動物蛋白是否會通過影響這種激素的形成，從而改變前列腺癌的患病風險79。世界各國飲食存在巨大差異，而飲食可能對許多癌癥都有影響，那么，我們怎么知道應該避免哪種食物或飲食方式呢？世界癌癥研究基金會（WCRF）和 IARC 通過系統(tǒng)性回顧現有論據和專家組評估，綜述了食物和營養(yǎng)素的致癌風險。盡管和許多營養(yǎng)研究一樣，這個方向也十分復雜，但是 WCRF 和 IARC 確認了某些可能與癌癥風險相關的營養(yǎng)因素。WCRF 和 IARC 表示肥胖和酒精可能會造成多個部位的癌變（圖 1）。無論是超重還是肥胖，體重指數（BMI）每增加 5kg/m2，癌癥風險會增加，從結直腸癌風險增加 5%到子宮內膜癌風險增加 50%80。對于酒精，每天多攝入 10g 造成的風險增加從肝癌的4%到食道鱗狀細胞癌的 25%不等。加工肉被 WCRF 和 IARC 認定為是一個可信的致癌原因：最近 WCRF 報告了每天增加 50g 加工肉的直腸癌相對風險為 1.16（1.08-1.26）8。IARC 認為中式咸魚是一種致癌物質，每周多吃一份造成的鼻咽癌相對風險為1.31（1.16-1.47）8,10。此外，被黃曲霉素污染的食物也被認為是致癌物質56。目前，沒有一個專家團體認有飲食因素具有令人信服的預防癌癥的作用。WCRF 和 IARC 認為營養(yǎng)因素與癌癥風險之間“可能”具有因果關系或存在保護作用（表 1）。一些研究人員可能認為，“可能”的標準不夠嚴格。因此，當使用這些報告來預估飲食的可能影響或是做出膳食建議時，必須記住這一點，進一步的證據可能會改變這些結論。值得注意的是，WCRF 也將成人和青年期的體脂列為預防絕經前乳腺癌發(fā)生的因素。新的證據65讓我們認同其中的關聯，所以將這種關聯放在圖 1 而非表 1 中。肥胖可能會增加口腔癌、咽癌和侵襲性前列腺癌的風險。喝酒可能會增加胃癌的風險，但是與腎癌的風險呈負相關，這可能表明確實存在生理學效應或是出現殘余混雜或偏倚81。溫度過高的熱飲品可能增加食道癌的風險，腌制食物可能會增加胃癌的風險，而一些膳食因素可能會降低直腸癌的風險。專家組還總結道，子宮內膜癌的風險可能因高血糖負荷飲食而增加。咖啡被認為可能對肝癌和子宮內膜癌有保護作用，但是現有的一些學者認為這種結論可能并不準確，關于咖啡和子宮內膜癌的數據可能受到只包含部分論據的選擇性文獻所影響82。除了超重和肥胖，成人身高過高也與一些癌癥的風險相關（BOX 3）。丙烯胺酸，一種在高溫烹調和許多高碳水化合物（如薯片、麥片脆和咖啡）加工過程中產生的化學物質，被 IARC 列為可能致癌物質85。這一結論主要是基于實驗動物中的研究，大部分流行病學研究的結果則為無效或無結論86，但是這可能受到難以對長期接觸效果進行評估，以及受吸煙影響的限制。近來關于這種化學物質的可能的突變標志研究表明，它可能會確實會造成風險87。大部分癌癥的風險都會隨身高增加。WCRF 的一項系統(tǒng)性綜述表明，每長高 5cm 癌癥風險的增加從前列腺癌的 4%到惡性黑色素瘤的 12%不等83。其中機制尚不明確，但是更高的人擁有更多具有癌癥風險的干細胞，或是像胰島素樣生長因子-1 這樣同時影響身高和癌癥風險的因素84。營養(yǎng)不良造成生長受限，而在兒童時期和青少年時期，給予充足的營養(yǎng)，比如能量和蛋白質的充分攝入，可能導致相對較高的身高和整體較高的癌癥風險83。但是，尚不清楚更好地了解這一通路能否帶來降低癌癥風險的方法。
圖 2 顯示了可調整風險因素（包括飲食因素）在英國癌癥病例中所占比例的最新預估，WCRF 和 IARC 將飲食因素列為經論證的致癌原因88。超重和肥胖是第二大歸因，占英國癌癥的 6.3%，但是是非吸煙者患癌的第一大原因。飲酒（3.3%）、膳食纖維（3.3%）和加工肉類（1.5%）也在十大原因之中（盡管膳食纖維目前被 WCFR 列為“可能”原因）。其他國家的分析也得出了類似的預估狀況，巴西的預估為：超重和肥胖占 4.9%，飲酒占 3.8%，膳食纖維占 0.8%，加工肉類占 0.6%89。然而，在肥胖發(fā)生率較低的日本，超重和肥胖占 1.1%，飲酒占 6.3%（鹽占 1.6%）90。研究營養(yǎng)對健康的影響是困難的91。我們在本文中總結了營養(yǎng)與癌癥之間的幾個相對明確的聯系，但是未來的研究可能會揭示出更多重要的風險因素——可能是特定的食物成分或是飲食模式，比如植物基飲食。未來，新一代的研究需要加強對長期暴露的相關評估，如重復的飲食記錄（現在可以使用在線調查問卷）等92。飲食攝入與營養(yǎng)水平的生物標志物可能會被更廣泛地使用，而且也會通過如代謝組學等方法發(fā)現新的生物標志物，但是它們需要根據可能的混雜或反向因果關系進行驗證并做出闡釋。對于膳食攝入和營養(yǎng)水平中的某些暴露情況，孟德爾隨機效應可以幫助理清因果關系93，但是仍需要隨機試驗來驗證具體的假設。嘗試調動全球可獲得的數據進行系統(tǒng)性分析，對于減少偏倚帶來的風險也很重要94。對于公共健康和政策，最首要的應該是處理已知的飲食相關的癌癥風險因素，特別是肥胖和酒精。1.Haenszel W， Kurihara M. Studies of Japanese migrants. I. Mortality from cancer and other diseases among Japanese in the United States. J Natl Cancer Inst 1968;40:43-68.56350182.Shimizu H， Mack TM， Ross RK， Henderson BE. 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原文鏈接：Key T J， Bradbury K E， Perezcornago A， et al. Diet， nutrition， and cancer risk: what do we know and what is the way forward?[J]. BMJ， 2020.作者｜Timothy J Key，Kathryn E Bradbury，Aurora Perez-Cornago，Rashmi Sinha，Konstantinos K Tsilidis 和 Shoichiro Tsugane
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