在過去的10至15年中，癌癥基因組測(cè)序的發(fā)展已鑒定出許多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....這些發(fā)現(xiàn)使癌癥學(xué)家們不斷努力研發(fā)出一代又一代針對(duì)這些基因突變的靶向藥物，使得癌癥患者的治療選擇更多，生存期更長，生活質(zhì)量更高。

然而，作為人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因-KRAS基因，從最初發(fā)現(xiàn)至今的30多年里，還沒有一款直接針對(duì)KRAS突變的靶向藥物。

但就是這樣一個(gè)難纏的突變，如今卻有了一款新型的免疫療法讓“它”聞風(fēng)喪膽，令晚期KRAS突變的結(jié)直腸癌患者肺部轉(zhuǎn)移病灶全部消退，并登上了頂級(jí)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，我們一起來來這是款什么樣的新療法。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》：晚期結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移病灶全部消退

50歲的M女士在確診為晚期結(jié)直腸癌時(shí)病情已經(jīng)非常嚴(yán)重，癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移至雙肺，醫(yī)生大概數(shù)了下，大大小小的腫瘤大概有十個(gè)，醫(yī)生告訴M女士她的生存期很不樂觀。

正在M女士絕望的時(shí)候，醫(yī)生告訴她有一種新型的免疫療法是用體外擴(kuò)增腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，已被臨床證實(shí)可以使20％至25％的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者持久完全消退腫瘤。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)正在測(cè)試在轉(zhuǎn)移性晚期癌癥患者中的效果。

M女士決定嘗試這種新型的免疫療法。

第一步，手術(shù)獲取新鮮腫瘤組織

因?yàn)檫@種新型的療法需要從患者體內(nèi)獲得新鮮的腫瘤組織，所以醫(yī)生先為M女士做了手術(shù)，從她的十個(gè)肺部病灶里切除了三個(gè)。

第二步，基因測(cè)序

研究人員將M女士的腫瘤組織進(jìn)行了基因測(cè)序，看是否有基因突變，發(fā)現(xiàn)M女士存在KRAS G12D突變。

第三步，培養(yǎng)特異性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞

研究人員將新鮮腫瘤組織中提取出來的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，在專有的GMP設(shè)施被分離出不同種類的T淋巴細(xì)胞并擴(kuò)增，在三周內(nèi)產(chǎn)生數(shù)十億TIL。

第四步，篩選具有特異性靶向KRAS G12D突變的T細(xì)胞

研究人員進(jìn)一步篩選并提取出能夠特異性識(shí)別突變KRAS G12D的CD8 + T細(xì)胞，這部分細(xì)胞就是可以精準(zhǔn)殺傷M女士腫瘤細(xì)胞的最強(qiáng)大免疫細(xì)胞。

第五步，回輸免疫細(xì)胞

M女士開始一周的預(yù)處理化療后，148億個(gè)專門識(shí)別KRAS G12D的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞浩浩蕩蕩回輸進(jìn)M女士體內(nèi)開始清除癌細(xì)胞，并接受多達(dá)5劑白細(xì)胞介素2（IL-2），來支持患者體內(nèi)免疫細(xì)胞的生長和激活。

40天后，M女士第一次復(fù)查驚訝的發(fā)現(xiàn)，肺上剩余的7個(gè)轉(zhuǎn)移病灶已經(jīng)全部消退，其中三個(gè)完全消失，醫(yī)生們驚呼這是新型免疫療法帶來的又一例奇跡，M女士在4年后仍然沒有疾病進(jìn)展。

新型免疫療法-TILs橫空出世

從生存期僅剩幾個(gè)月到成為超級(jí)幸存者，相信大家都很想知道M女士接受免疫療法究竟什么？這種療法是只針對(duì)M女士的結(jié)直腸癌有效還是能夠制服所有的癌癥？

說起免疫療法，很多人可能都已經(jīng)知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角，在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動(dòng)員淋巴細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞來攻擊腫瘤。淋巴細(xì)胞具有識(shí)別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細(xì)胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的。

資料顯示，老爺爺今年已經(jīng)78歲了，是世界著名的癌癥學(xué)和免疫學(xué)專家，也是美國癌癥研究院（NCI）的外科主任。

Rosenberg認(rèn)為，它們才是深入到敵軍內(nèi)部打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。

過去三十年間，他和他的團(tuán)隊(duì)一直在致力做一件事情：如何發(fā)現(xiàn)并放大“打敗”工作做得最好的那部分TILs細(xì)胞。

終于，科學(xué)家研發(fā)出體外培養(yǎng)方法，把這些腫瘤組織中的特異性淋巴細(xì)胞TILs富集起來，再擴(kuò)增回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會(huì)更好，這就是大名鼎鼎的TILs細(xì)胞療法。

目前FDA已經(jīng)授予腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法突破性的治療指定，2020年下半年遞交生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），有望上市！一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

超越CAR-T，NK！TILs成為實(shí)體瘤克星

腫瘤的CAR-T，NK細(xì)胞療法已經(jīng)為大家所熟知，而TIL是完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞療法的一類新型療法。

1.殺傷能力更強(qiáng)

TIL的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤的能力。據(jù)估計(jì)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識(shí)別腫瘤，而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%。

2.找到特定突變，精準(zhǔn)識(shí)別

這種新型的療法不是像傳統(tǒng)的簡(jiǎn)單的擴(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的能力。

Rosenberg對(duì)常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應(yīng)答的獨(dú)特性。通過對(duì)75位患者的生物學(xué)樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序，確定了124個(gè)新抗原的TIL。他們發(fā)現(xiàn)，83％（62）的患者培養(yǎng)的TIL能夠試別自體腫瘤細(xì)胞表達(dá)的1.6％的體細(xì)胞突變。99%的新抗原決定簇在每個(gè)癌癥患者中都是完全不同的。因此，必須從每個(gè)癌癥患者中取出細(xì)胞，確定哪些細(xì)胞可以真正識(shí)別和攻擊癌癥，將這些細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，擴(kuò)增才能起到治療效果，這是非常復(fù)雜的。大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解具體治療流程。

3.強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，殺癌效果倍增！

這些免疫細(xì)胞經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內(nèi)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合使用了免疫增強(qiáng)藥物白細(xì)胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點(diǎn)阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。

基于上述操作過程，該新療法被認(rèn)為是為患者“量身定制”。

TILs療法可治療哪些腫瘤

TILs療法對(duì)于多種臨床上難治的實(shí)體腫瘤取得了驚艷四座的臨床效果。去年的ASCO會(huì)議上，基于TILS細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結(jié)果一經(jīng)公布，就引起了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續(xù)數(shù)十年的完全應(yīng)答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功于記憶T細(xì)胞的持久性。除了黑色素瘤和宮頸癌，TILs療法在其他實(shí)體腫瘤中顯示出了曙光。

膽管癌

據(jù)報(bào)道，通過使用靶向蛋白ERBB2IP突變的TIL療法，晚期膽管癌肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后出現(xiàn)雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者幸存超過十年！

乳腺癌

2018年，《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上發(fā)表的一份報(bào)告描述了在用對(duì)4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs治療的患者中成功治療化學(xué)難治性激素陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在報(bào)告發(fā)表時(shí)，反應(yīng)已經(jīng)持續(xù)進(jìn)行了22個(gè)月以上，并且患者在4年后仍然沒有疾病。

22個(gè)月后，這名患者的腫瘤（黃色箭頭）消失得無影無蹤（圖片來源：《Nature Medicine》）

國內(nèi)患者如何接受TILs治療

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球范圍內(nèi)開展了多項(xiàng)針對(duì)各類實(shí)體腫瘤（非小細(xì)胞肺癌，結(jié)直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗(yàn)。大家可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解詳情。

（正在進(jìn)行的各項(xiàng)臨床研究進(jìn)展）

申請(qǐng)流程如下：

1.按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部；

2.醫(yī)學(xué)部初步評(píng)估后匹配合適的臨床試驗(yàn)；

3.向相應(yīng)的試驗(yàn)中心提交病歷資料；

4.評(píng)估通過后協(xié)助患者參加臨床試驗(yàn)。

免疫腫瘤學(xué)的潛力剛剛開始實(shí)現(xiàn),揭開更多的冰山將會(huì)更加詳細(xì)地了解如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進(jìn)展，我們相信這種治療方法將在未來幾年取得重大突破，讓我們共同期待。