| NSAIDs與COX-2抑制劑 的研究進(jìn)展,瑞金醫(yī)院骨科,非甾體抗炎藥的重要性,關(guān)節(jié)炎 未來(lái)25年 影響人類健康 醫(yī)療消費(fèi)最高 五大疾病之一,九十年代中期國(guó)外上市的NSAID,,產(chǎn)品名稱,商品名,類別,上市時(shí)間及地點(diǎn),,右旋酮基布洛芬（dexketoprofen） 美洛昔康 （meloxicam） 澳芬酸鈉 （bromfenac） 氯諾昔康 （lcrnoxicam） 呱氨托美?。╝mtolmetinguacil 米氟米特 （leflunomide） 塞來(lái)昔布 （celecoxib） 羅非昔布 （Rofecoxib） etanercept,Flucam Mobic Duract Xefo Eufans Arava Celebrex Vioxx Enbrel,COX抑制劑 COX-2抑制劑 COX抑制劑 COX抑制劑 COX抑制劑 DHODH抑制劑 COX-2抑制劑 COX-2抑制劑 TNF拮抗劑,1996 西班牙 1996 南非 1997 美國(guó) 1997 丹麥 1998 意大利 1998美國(guó) 1999 美國(guó) 1999 墨西哥 1998 美國(guó),2001年新批上市的NSAID,,,產(chǎn)品名稱,廠家,類別,上市地點(diǎn),Eltenac Valdecoxib Parecoxib* MK-663,Pharmacia Pharmacia Merck,,COX抑制劑 COX-2抑制劑 COX-2抑制劑 COX-2抑制劑,美國(guó) 美國(guó) 美國(guó) 美國(guó),*Parecoxib是Valdecoxib的前體，注射劑。,國(guó)內(nèi)非甾體抗炎藥使用狀況（九五期間）,北京、上海、天津、哈爾濱、武漢、西安、 長(zhǎng)沙、杭州、廣州等城市醫(yī)院購(gòu)藥金額 雙氯芬酸（扶他林） 撲熱息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 雙氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛,NSAID的歷史 Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug,1700年－白柳樹(shù)皮治療發(fā)熱 1829年－Leroux從柳樹(shù)皮中分離出水楊甙 1853年－Hoffman－乙酰水楊酸 1899年－Dreser－阿司匹林,NSAID 分類,NSAID,,水楊酸類 阿斯匹林,苯胺類 對(duì)乙酰氨基酚 泰諾林/百服寧 非那西林,有機(jī)酸類,奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）,吲哚類（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇諾力） 雙氯芬酸（扶他林）,昔康類 美洛昔康 （莫比可）,丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得,,,,,,,,,,,,,昔布類 萬(wàn)絡(luò) 西樂(lè)保,NSAID的作用及作用機(jī)制,鎮(zhèn)痛 抗炎 解熱 降低血小板功能,炎癥機(jī)理,免疫細(xì)胞,,趨化因子,病灶,,釋放大量炎癥介質(zhì),,PGS,LTS,炎癥發(fā)生,花生四烯酸 （AA）,,,,,環(huán)氧化酶COX,脂氧酶5- LOX,前列腺素PGS,白三烯 LTS,NSAIDs的作用機(jī)制,構(gòu)成COX-1,TXA2 （血小板）,PGI2 （胃粘膜血管內(nèi)皮）,PGE2 （腎臟）,有絲分裂原,誘導(dǎo)酶COX-2,PG2,炎癥、疼痛、紅腫,NSAIDs 抑制,地塞米松 抑制,,,,,,,,,,（副作用）,（治療作用）,NSAID的藥物動(dòng)力學(xué),多數(shù)是弱酸 部分以非離子化的形式被胃粘膜吸 收可能導(dǎo)致胃粘膜屏障的破壞 絕大多數(shù)由小腸吸收,NSAID的藥物動(dòng)力學(xué),由肝臟代謝為無(wú)活性物質(zhì) 有些藥物為前體藥物萘丁美酮 腸肝循環(huán)吡羅昔康,NSAID的不良反應(yīng),共有的不良反應(yīng) 胃腸道毒性 腎臟毒性 過(guò)敏反應(yīng) 肝臟毒性,胃腸道毒性,最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的不良反應(yīng) 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 最常見(jiàn)主訴 惡心 消化不良 上腹部的燒灼感 燒心 所有的NSAID均具有,胃腸道毒性,胃腸道出血 在美國(guó)，每年有超過(guò)1.5107,000的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院 這些患者中的1215會(huì)死亡 在發(fā)生嚴(yán)重的出血之前可以無(wú)癥狀 胃出血 每日服45g的阿司匹林會(huì)伴有每日38mL的失血未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL 可導(dǎo)致缺鐵性貧血,胃腸道毒性,危險(xiǎn)性較低的藥物萘丁美酮、舒林酸依托度酸 中等危險(xiǎn)性雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生 危險(xiǎn)性最高吡羅昔康、吲哚美辛、甲氯滅酸,胃腸道毒性,同時(shí)使用H2受體拮抗劑、抗酸劑或硫糖鋁并不能防止NSAID所誘發(fā)的潰瘍 米索前列醇－前列腺素的類似物競(jìng)爭(zhēng)抑制,腎功能的改變,皮質(zhì)的PGI2維持腎臟的血流量 NSAID抑制了代償性PGI2擴(kuò)血管作用 急速降低腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量 導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生 循環(huán)血流不足患者尤其危險(xiǎn),腎功能的改變,鹽潴留 抑制腎髓質(zhì)PGE2的合成腎髓質(zhì)的PGE2能夠抑制腎小管對(duì)鈉的重吸收 繼發(fā)腎小管濾過(guò)率的降低 長(zhǎng)期服用NSAID的病人水腫的發(fā)生率為35 輕微的高鉀血癥 繼發(fā)于前列腺素缺乏和腎素分泌減少,阿司匹林過(guò)敏不耐受,哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 約50％阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 約10％的哮喘病人有阿司匹林過(guò)敏 癥狀支氣管哮喘、蕁麻疹、鼻炎,傳統(tǒng) NSAID作用機(jī)制,,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,,,,,X,,炎癥、疼痛,維護(hù)腎及 血小板功能,,保護(hù)胃、 十二指腸粘膜,,,,抗炎 鎮(zhèn)痛 胃腸毒性 腎毒性,NSAID,{,非甾體抗炎藥研究進(jìn)展,選擇性COX-2抑制劑 選擇性COX-2/5-LOX雙重抑制劑 COX-1/COX-2雙抑制劑的釋藥系統(tǒng)研究 一氧化氮NO釋放型非甾體抗炎藥 趨化因子受體拮抗劑,研究點(diǎn) 1阻斷AA的代謝 抑制環(huán)氧化酶COX 抑制脂氧酶5-LOX 同時(shí)抑制環(huán)氧化酶和脂氧酶 研究點(diǎn) 2阻斷趨化因子,環(huán)氧化酶-2 COX-2抑制劑 新一代NSAID,,環(huán)氧化酶-2 COX-2 的研究歷史,白介素IL-1能誘導(dǎo)細(xì)胞合成 COX 蛋白 Raz et al, 1989 糖皮質(zhì)激素能抑制 IL-1 誘導(dǎo)的 COX 活性增加 Fu et al, 1990 糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ) COX 活性 Masferrer et al, 1990,COX假說(shuō)雛形,存在受細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素 調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX,環(huán)氧化酶-2 COX-2 的研究歷史,1990 , Needleman假說(shuō)COX 存在兩種異構(gòu)體 基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶 COX-1；維持正常生理功能 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶 COX-2；引起炎癥,環(huán)氧化酶-2 COX-2 的研究歷史,Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出誘導(dǎo)型COXCOX-2, 表現(xiàn)為 60 與羊的 COX COX-1相同 可被細(xì)胞因子誘導(dǎo) 受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)-,環(huán)氧化酶-2 COX-2 的研究歷史,Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 線衍射獲得 COX-1 和 COX-2 結(jié)構(gòu),2019/5/27,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,COX-1,COX-2,,親水的 “側(cè)袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,,,523 位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 isoleucine 將 親水的“側(cè)袋” “封閉”,,523 位 有結(jié)構(gòu) 較小的 纈氨酸 valine 讓親水的 “側(cè)袋” 可以 形成,,在 120 位置的 精氨酸 Arginine,,C-端 活性 片斷,,,在 120 位置的 精氨酸 Arginine,,,,,,疏水“通道”,C-端 活性 片斷,,COX-1 和 COX-2 的結(jié)構(gòu),消炎痛,氟比洛芬,吡羅昔康,羧酸,烯醇酸,,,,傳統(tǒng)NSAIDs無(wú)選擇性原因 末端羧酸/烯醇酸與COX-1/COX-2的120位精氨酸結(jié)合,2019/5/27,,,COX-1,N-端,,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,,C-端 活 性 片 斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NSAID 氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,,,COX-2,N-端,,,NSAID 的羧基端 與120位 精氨酸以 鹽鍵結(jié)合,,C-端 活 性 片 斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NSAID 氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基與疏水 “通道”結(jié)合,,,,,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,花生四烯酸,花生四烯酸,花生四烯酸,COX-1 基本的,COX-2 誘導(dǎo)的,胃 腸道 腎 血 小 板,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細(xì) 胞 滑 膜 細(xì) 胞 內(nèi) 皮 細(xì) 胞,,,,,,NSAIDs 非甾體抗炎藥,,前列腺素,,前列腺素,,COX-2抑制劑的目標(biāo),糖皮質(zhì)激素 封閉mRNA的表達(dá),,,COX-2 特異性抑制劑,X,環(huán)氧化酶-2 COX-2 的研究歷史,Kurumbail et al 1996 確定 COX-1 和 COX-2 構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計(jì)出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂(lè)葆塞來(lái)昔布,Penning et al, J.Med.Chem. 401347, 1997,能夠與 COX-2 親水“側(cè)袋”接合 的磺胺側(cè)鏈,能夠和疏水“通道” 接合的甲苯基,沒(méi)有可以和 COX-1 120 位精氨酸結(jié)合的 羧基末端,塞來(lái)昔布 Celecoxib 一個(gè)以目標(biāo)結(jié)構(gòu)為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)的“COX-2特異性抑制劑”,2019/5/27,,COX-2,親水的 “側(cè)袋”,N-端,C-端 活性 片斷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CSI 親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513 位精氨酸 、90位組氨酸形成氫鍵,CSI 結(jié)構(gòu) 中的苯基與疏水 的“通道”結(jié)合,,,,,花生四烯酸,,在120位置的 精氨酸Arginine,磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合,,,,,Adapted from Kurumbail et al, 1996,特異性COX-2抑制劑與COX-2,COX-1,,C-端 活 性 片 斷,,花生四烯酸,,前列腺素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,化學(xué)結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙 CSI 進(jìn)入 COX-1 的通道,,,化學(xué)結(jié)構(gòu) 沒(méi)有可以 與120位 精氨酸 結(jié)合的 羧基,特異性COX-2抑制劑與COX-1,Dubois et al. FASEB J 1998;121063-73 Lipsky et al. J Rheum 1998;252298-2303,特異性 COX-2 抑制的標(biāo)準(zhǔn),體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)COX-2均有高度選擇性抑制 對(duì)人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) 胃腸、血小板,低 度 COX-2 選 擇 性,COX-1,,高度COX-2選擇性,體外及體內(nèi)試驗(yàn),,,消 炎 痛 0.1 1 0.1 0.2 萘 普 生 32 235 0.1 1.3 布 洛 芬 38 117 0.2 2.5 阿 司 匹 林 145 180 3.7 30 雙 氯 芬 酸 0.03 0.01 0.3 0.8 依 托 度 酸 100 54 0.2 5.1 萘 丁美 酮 6-NMA 82 1000 14 22 炎 痛 喜 康 679 662 0.1 0.9 吡 羅 昔 康 1300 1700 0.7 1 塞 來(lái) 昔 布 15 0.04 200 0.2 * 胃粘膜前列腺素 汔囊前列腺素 Maziasz et al 1997,體外 IC50 M,COX-1,COX-2,體內(nèi)ED50mg/kg,COX-1*,COX-2,,,NSAID非特異性抑制環(huán)氧化酶 試管和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn),體外試驗(yàn)的價(jià)值,篩選對(duì)COX-1/COX-2抑制的 選擇性,COX-2 抑制,臨床觀察結(jié)果,,無(wú)選擇性,傾向性/選擇性,為了達(dá)到足夠療效就要提高劑量， 劑量提高了胃腸毒性也相繼提高,,特異性,胃腸毒性不會(huì)隨著劑量增加， 可以持續(xù)服用有效的高劑量,,體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提示什么,COX-2 抑制劑的分類 第一屆國(guó)際 COX-2 研討會(huì),無(wú)選擇性 COX-2 抑制劑 IC50 COX-1 /COX-2 100 倍 COX-2 選擇性 最高劑量也不明顯抑制COX-1,選擇性COX-2抑制劑活性,附表 選擇性COX-2抑制劑的活性及其選擇性（?mol/L）,藥物,Indomethacin[13] Celecoxib[14] L-745337[15] Nimesulide[16] Meloxicam[13] JTE-522[9] SC-57666[17] CGP-28038[16],IC50 COX-1 0.0019 15 93 100 0.058 100 100 18,IC50 COX-2 0.064 0.040 0.26 3.8 0.019 0.085 0.026 0.02,IC50/ IC50 COX-1 /COX-2 0.035 400 300 20 3 1000 1000,再認(rèn)識(shí)COX-2抑制劑,,新藥的評(píng)價(jià)原則,療效性 安全性 可控性 經(jīng)濟(jì)性,現(xiàn)時(shí)COX-2抑制劑的疑問(wèn),療效 安全性,COX-2抑制劑的選擇性源于對(duì)COX-1的抑制活性下降而非對(duì)COX-2活性顯著增強(qiáng)。 COX-2抑制劑的藥效無(wú)論理論和實(shí)踐都無(wú)提高。,療效無(wú)明顯增強(qiáng) ,Seibert 大鼠足趾腫脹試驗(yàn). 高選擇性COX-2抑制劑SC58125 結(jié)果僅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需劑量 100倍時(shí)，才顯著減少大鼠足趾腫脹的炎癥和 疼痛。 Seibert, Proc Natl.Acad Sci USA,1993,9112013-12017,Wallance 多種選擇性COX-2抑制劑 NS-398, Nimesulide, Dup697, Etodolac 結(jié)果僅在達(dá)到抑制COX-1的劑量時(shí) 才顯著地抑制炎癥。 Wallace,Gastroenterology,1998,115101-109,選擇性COX-2抑制劑真的安全 而無(wú)毒副作用嗎,,Reuter 等, 1996 選擇性COX-2抑制劑L745337 不抑制COX-1劑量 一周 大鼠結(jié)腸炎模型 結(jié)腸潰瘍惡化、穿孔，100死亡 結(jié)論 維護(hù)腸道粘膜完整性的PG并非僅來(lái)自COX-1， 挑戰(zhàn)COX-2抑制劑假說(shuō)的基本假設(shè)。 * Retuer etal.J.Clin Invest,1996,982076--2085,,,Fries, et al 選擇性藥效試驗(yàn) COX-1、COX-2抑制劑 胃腸道損傷伴炎癥的動(dòng)物 結(jié)論炎性動(dòng)物對(duì)所有非甾體類抗炎藥的胃腸道 損傷效應(yīng)的敏感性都增加, 包括COX-2選 擇性抑制劑. * Fries J Rheumacol,Suppl.20,12-19 Armstrong.etal Gat,28527-532 Evans.etal.Gut,1997,40619-622,,McCafferty, Wallance et al 大多數(shù)服用標(biāo)準(zhǔn)量的非甾體抗炎藥的患者不會(huì)發(fā)展到臨床意義上的胃腸道損傷程度；相反，副作用往往發(fā)生在對(duì)選擇性COX-2抑制劑更敏感的胃腸道損傷的患者。 McCafferty etal.Gastroenterology,1995,1091173-1180 Wallace etal.Gastroenterology,1990,102 18-27,2000年由Merck資助的一個(gè)大型研究表明,心臟病發(fā)作 Vioxx 萘普生 4 1 高血壓發(fā)生率 Vioxx 8.2 Celecoxib 4.5 * FDA summary bosis for approvol from the NDA for celecoxib FDA summary bosis for approvol from the NDA for vioxx 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)2001年6月8日第7版,COX-2在炎癥部位的功能,Mizuno發(fā)現(xiàn) 胃潰瘍大鼠的胃內(nèi) COX-2 mRNA增加 粘膜保護(hù)性PG合成增加 Jaszewski NS398 粘膜保護(hù)性PG合成減少 顯著抑制潰瘍愈合,Gretzer 炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍生的。 Nakatsagi 在重度潰瘍鼠模型中證明COX-2有助于粘膜防御功能。 Gretzer, Am J Physil,1998,May274,G955-964 Nakatsagi,prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids.1996,55395-402,提示 粘膜PG不僅來(lái)源于COX-1，也可源于COX-2。 潰瘍狀況下，COX-2對(duì)促進(jìn)胃潰瘍的愈合起重要作用，是“適應(yīng)性防御”的關(guān)鍵，有重要的功能意義。 炎癥部位相當(dāng)比例PG 由COX-1衍化。,改變藥物劑型 煥發(fā)傳統(tǒng)NSAID青春,新型釋藥系統(tǒng),減少毒副作用 提高藥物療效和靶向性 提高藥物的生物利用度 避免“首過(guò)效應(yīng)” 提高患者順從性 減少治療的總費(fèi)用,扶他林酸緩釋片成分,主藥雙氯芬酸鈉 輔料鯨蠟醇、羥丙基甲基纖維素、聚乙醇、吐 溫20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、鈦石粉、 硬脂酸鎂 骨架材料鯨蠟醇聚乙醇羥丙基甲基纖維素 包衣材料羥丙基甲基纖維素,扶他林腸溶片和緩釋片的血藥濃度圖 （生物利用度結(jié)果比較圖）,扶他林緩釋片在血液及滑液中的濃度曲線圖,結(jié) 論,抗炎藥研究與開(kāi)發(fā)上當(dāng)今新藥研究的熱點(diǎn)之一， 基于機(jī)理開(kāi)發(fā)新藥推動(dòng)了新藥物的發(fā)現(xiàn)。 新藥的療效取決于臨床驗(yàn)證的結(jié)果。 改善確有療效的藥物性能是開(kāi)發(fā)新藥的好途徑， 扶他林緩釋片就是一個(gè)好范例。 藥品的應(yīng)用應(yīng)該綜合平衡療效、安全、可控和經(jīng)濟(jì)等方面的要素。,,THANK YOU, |
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