作者：墨子之言

來源： 風(fēng)濕界

你好，我是非甾體抗炎藥（NSAIDs）。自1898年第一個NSAIDs——阿司匹林誕生至今，我已有百余歲了?，F(xiàn)已廣泛參與多種風(fēng)濕性疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等）、心腦血管疾病的治療，最近又新發(fā)現(xiàn)其可用于輔助治療癌癥。當(dāng)參與風(fēng)濕性疾病的治療時，主要發(fā)揮我的抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。

那么我是如何發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用的？

首先帶大家回顧一下類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）或骨關(guān)節(jié)炎（OA）的炎性反應(yīng)過程：膜磷脂隨著胞膜的破壞而釋放進(jìn)入體內(nèi)，在酶的作用下轉(zhuǎn)化為花生四烯酸，花生四烯酸在環(huán)氧化酶（COX）作用下生成前列腺素（PG）、前列環(huán)素和血栓素2。其中PG具有高度生物活性，參與機(jī)體發(fā)熱、疼痛、炎癥、血栓、速發(fā)性過敏等多種生理、病理過程。

而我的主要工作就是通過與COX結(jié)合，掩蓋它的活性中心，阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PG的代謝過程，從而發(fā)揮抗炎和鎮(zhèn)痛作用。

20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)，COX有2種同工酶，即COX-1和COX-2。起初普遍認(rèn)為，COX-1是生理性酶，不直接參與炎癥，具有保護(hù)胃腸黏膜的完整性、調(diào)節(jié)血小板功能和腎血流量等作用；COX-2是誘導(dǎo)酶或病理性酶，可以因各種損傷性化學(xué)、物理和生物因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，進(jìn)而催化PG合成，參與炎性反應(yīng)。

在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，人們推測，NSAIDs 所引起的胃腸反應(yīng)與抑制COX-1 有關(guān), 而其抗炎鎮(zhèn)痛作用則因抑制COX-2 所致，從而促使人們研制對COX-1 無抑制或極少抑制, 而對COX-2 有高度抑制作用的選擇性COX-2 抑制劑。并依據(jù)對COX-1和COX-2的選擇性不同，將我進(jìn)一步分為非選擇性NSAIDs（又稱傳統(tǒng)NSAIDs）和COX-2選擇性NSAIDs兩大類。

但是隨著研究進(jìn)展，人們對COX-1和COX-2產(chǎn)生了一些新認(rèn)識?，F(xiàn)已證明COX-1在炎癥部位有表達(dá)，是人滑囊炎時PG形成的重要來源。而且慢性炎癥晚期，COX-2有抗炎特性。這說明COX-1不僅參與炎癥的發(fā)生并有加重炎癥的作用，而COX-2似乎主要參與早期炎癥，而在慢性炎癥階段反而有抗炎作用。

此外還發(fā)現(xiàn)COX-2在人的胃腸和腎臟中也有表達(dá)，參與調(diào)節(jié)胃上皮細(xì)胞增生及增強(qiáng)黏膜對應(yīng)激性損傷的抵抗力；維持腎生理功能以及腎發(fā)育1。另外，COX-1和COX-2在心血管方面分別具有不同作用，COX-1主要介導(dǎo)血栓A2（TXA2）的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血小板聚集，起到促凝作用；而COX-2則介導(dǎo)前列環(huán)素I2（PGI2）的生成，起到抗凝的作用。兩者相輔相成，正常情況下達(dá)到促凝和抗凝的平衡狀態(tài)。

人無完人，我也會帶來一些不良反應(yīng)

1、胃腸道損害

胃腸道損害是我所引起的最常見不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為消化不良、黏膜糜爛、胃十二指腸潰瘍、出血，甚至穿孔。如前面所說的，COX-1和COX-2均具有維持正常胃黏膜生理功能的作用。應(yīng)用NSAIDs時，會抑制COX-1和COX-2，使胃黏膜失去安全保障，造成胃黏膜損傷。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，選擇性COX-2抑制劑只能減少而不能完全消除NSAIDs胃腸道不良反應(yīng)，抑制COX-1并不是NSAIDs胃腸損傷的唯一機(jī)制7。NSAIDs引起胃腸道損害還與NSAIDs對胃腸黏膜的直接刺激、抑制血小板凝集、自由基釋放等其他多種因素有關(guān)。

為了減少NSAIDs治療中胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，通?？梢圆扇∫韵麓胧汉喜?yīng)用質(zhì)子泵抑制劑等胃腸道保護(hù)藥物、使用前體藥物（如洛索洛芬鈉、吡羅昔康等）、選用選擇性COX-2抑制劑等。

2、腎損害

我所引起的腎損害表現(xiàn)為急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、高血鉀等。主要原因在于PG有擴(kuò)血管作用，能促進(jìn)腎血流量增加，增加腎排鈉利尿，刺激腎素分泌，促進(jìn)醛固酮分泌，增加腎排鉀作用。應(yīng)用NSAIDs后，PG合成受阻引起血管收縮、腎血流量減少和腎小球?yàn)V過率降低，從而引起缺血性腎損傷及水鈉潴留和高血鉀。有研究表明，與我相關(guān)的腎損傷主要與藥物半衰期相關(guān)，半衰期越長，腎損傷風(fēng)險越大，臨床上常用的NSAIDs半衰期情況如下：洛索洛芬鈉（1.2 h）＜布洛芬（1.8 h）＜酮洛芬（3 h）＜氯諾昔康（4 h）＜塞來昔布（11h）＜萘普生（13 h）＜美洛昔康（20 h）＜依托考昔（22 h）。

3、心血管病風(fēng)險

由于選擇性COX-2抑制劑胃腸道不良反應(yīng)較輕，自應(yīng)用于臨床以來，其用量不斷攀升。但是2000年的VIGOR試驗(yàn)比較了服用COX-2抑制劑與傳統(tǒng)NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)，結(jié)論提示COX-2抑制劑導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)少，但患者突發(fā)心臟病或卒中成倍增加，從此拉開了對NSAIDs的心血管風(fēng)險爭論和擔(dān)憂的大幕。心血管風(fēng)險主要與我可以抑制前列環(huán)素（PGI2）的產(chǎn)生相關(guān)。PGl2是一種心臟保護(hù)物質(zhì)，具有抗動脈硬化、抗血栓、對抗血管緊張素Ⅱ、擴(kuò)張血管、降低血壓的作用。所以當(dāng)PGl2降低時，會引起高血壓加重，血栓形成增多，患者易出現(xiàn)心腦血管不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致腦卒中、心肌梗死和心衰加重。此外，當(dāng)應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑時，使得PGI2生成急劇減少的同時，TXA2的生成不變，從而導(dǎo)致TXA2/PGI2比值增加，使得心血管事件危險性增加。

臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)

考慮到NSAIDs的不良反應(yīng)，使用NSAIDs治療RA或OA時應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

①  重視NSAIDs的種類、劑量和劑型的個體化；

②  盡可能用最低有效量、短療程；

③  一般先選用一種NSAID。應(yīng)用數(shù)日至1周無明顯療效時應(yīng)加到足量。如仍然無效則再換用另一種制劑，避免同時服用2種或2種以上NSAIDs；

④  對有消化性潰瘍病史者，宜用選擇性COX-2抑制劑或其他NSAIDs聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑；

⑤  老年人可選用半衰期短或較小劑量的NSAIDs；

⑥  心血管高危人群應(yīng)謹(jǐn)慎選用NSAIDs；

⑦  腎功能不全者應(yīng)慎用NSAIDs；

⑧  注意血常規(guī)和肝腎功能的定期監(jiān)測。

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