導(dǎo)語

2020年6月19日，卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于肺癌、食管癌領(lǐng)域的治療，這是中國首個(gè)獲批肺癌及食管癌適應(yīng)癥的國產(chǎn)PD-1抑制劑。

此次獲批的肺癌適應(yīng)癥為卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療。獲批基于的CameL研究是由同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授牽頭開展的全球首個(gè)針對中國患者的NSCLC一線免疫聯(lián)合化療的III期研究。

為此，本刊特邀周彩存教授接受專訪，就卡瑞利珠單抗在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用及其發(fā)展前景，分享觀點(diǎn)與見解。

周彩存教授專訪視頻

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記者：卡瑞利珠單抗作為第一個(gè)獲批肺癌適應(yīng)癥的國內(nèi)自主研發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，它的注冊研究CameL研究取得了“全壘打”，您如何看待這一研究結(jié)果將給臨床實(shí)踐帶來的影響？

周彩存教授：CameL研究結(jié)果公布于2019年WCLC大會(huì)。它是全球首個(gè)針對中國患者的NSCLC一線免疫聯(lián)合化療的III期研究，納入的所有患者都源自中國人群，因此研究結(jié)果為卡瑞利珠單抗在中國患者中的臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)。CameL研究探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對比化療一線治療EGFR/ALK野生型晚期非鱗NSCLC的療效，化療方案為培美曲塞和卡鉑，研究的主要終點(diǎn)是全人群的無進(jìn)展生存期（PFS）以及PD-L1陽性人群的PFS?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療組對比化療組，客觀緩解率（ORR）為60% vs 39.1%，全人群的中位PFS為11.3個(gè)月 vs 8.3個(gè)月，PD-L1陽性人群的中位PFS為15.2個(gè)月 vs 9.9個(gè)月，總生存期（OS）尚未成熟，但已經(jīng)有獲益的趨勢。

CameL研究中位PFS達(dá)到11.3個(gè)月，相當(dāng)于EGFR突變患者使用一二代TKI、ALK陽性患者使用克唑替尼的臨床療效，而本研究納入的是驅(qū)動(dòng)基因陰性患者，意味著卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可以使這部分既往治療手段有限、療效已達(dá)瓶頸的患者取得與驅(qū)動(dòng)基因陽性患者相似的療效。CameL研究PFS的顯著改善也成功傳遞到了患者最終OS的獲益中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組中位OS雖然尚未成熟，但是相較化療已經(jīng)展現(xiàn)了獲益的趨勢。CameL研究對照組中位OS已達(dá)20.9個(gè)月，因?yàn)楹芏嗷颊咴谀[瘤進(jìn)展后會(huì)交叉到卡瑞利珠單抗治療，使得化療組的患者OS也較歷史對照明顯延長了。KEYNOTE-189研究中帕博利珠單抗聯(lián)合化療的OS為22個(gè)月，對照組化療為10.6個(gè)月。而我們中國人自己研發(fā)的卡瑞利珠單抗研究僅看對照組化療的中位OS就已經(jīng)達(dá)到20個(gè)月，試驗(yàn)組OS目前尚未達(dá)到，從目前趨勢來看應(yīng)該會(huì)取得一個(gè)非常好的最終結(jié)果，將來會(huì)有更多的患者活過5年，達(dá)到臨床治愈，這就是CameL研究給我們帶來的最大的療效沖擊。

卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療不僅在療效的三個(gè)指標(biāo)上都取得了陽性的結(jié)果，在毒副反應(yīng)上也耐受性良好，主要的不良反應(yīng)是與化療相關(guān)的血液學(xué)毒性，免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)（irAE）發(fā)生率低。采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療較免疫單藥治療irAE發(fā)生率更低，因?yàn)榛熆梢砸种泼庖呦嚓P(guān)的毒副反應(yīng)，在提高臨床療效的同時(shí)，并沒有給患者帶來更多的不良反應(yīng)。

不久前發(fā)布的2020年《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》已經(jīng)將卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療納入一線治療推薦。作為自主研發(fā)的PD-1單抗，卡瑞利珠單抗相較同類進(jìn)口產(chǎn)品，性價(jià)比更高，可及性更好?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合化療肺癌適應(yīng)癥已經(jīng)獲得國家批準(zhǔn)，對于驅(qū)動(dòng)基因陰性的非鱗NSCLC，就應(yīng)該應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療這種治療模式。這開啟了一個(gè)新的治療時(shí)代，將有更多患者有機(jī)會(huì)享受到免疫聯(lián)合化療的更優(yōu)的臨床療效，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的治療方案也將造福更多的中國肺癌患者。

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記者：卡瑞利珠單抗獲批與CameL研究成果密不可分，作為此項(xiàng)研究PI，請您談?wù)劗?dāng)初發(fā)起研究的初衷有哪些？

周彩存教授：這項(xiàng)研究立項(xiàng)之前，臨床當(dāng)時(shí)只能參考二線免疫單藥的治療數(shù)據(jù)，ORR只有2%，而腫瘤組織PD-1表達(dá)陽性率卻可以達(dá)到近60%，陽性率與臨床療效間存在著差異，考慮改變腫瘤微環(huán)境也許能夠提高免疫治療的療效。

首先，化療會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞凋亡引起無菌性炎癥，炎性改變使得免疫核心細(xì)胞到達(dá)腫瘤細(xì)胞周圍，使得腫瘤微環(huán)境得以改變，“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”；

其次，化療可以殺死免疫抑制細(xì)胞，使得免疫細(xì)胞更好地發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用；

再其次，化療可以殺死腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞凋亡會(huì)釋放出大量免疫抗原，促進(jìn)免疫系統(tǒng)抗腫瘤免疫；

最后，化療可以使腫瘤靶病灶縮小，降低腫瘤密度，改善腫瘤局部血管微環(huán)境，使得免疫細(xì)胞更好通過循環(huán)到達(dá)腫瘤組織。

結(jié)合上述作用機(jī)制，化療與免疫治療的協(xié)同作用還需要相關(guān)臨床研究加以證實(shí)，有了前期轉(zhuǎn)化研究以及同類產(chǎn)品國外II期研究的結(jié)果做基礎(chǔ)，我們更加有信心地去開展CameL這樣一個(gè)一線治療III期臨床研究。事實(shí)證明我們選對了方向，走對了路，為中國肺癌患者贏得了時(shí)間，趕上了國外同類產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程。同時(shí)該研究將會(huì)擴(kuò)大肺癌免疫治療的獲益人群，原來免疫單藥只有20%的有效率，聯(lián)合應(yīng)用將其擴(kuò)大至60%，10個(gè)患者中有6個(gè)采用卡瑞利珠單抗治療有效，使更多的患者享受到免疫治療高科技成果，讓更多的肺癌成為慢性病，這是我們開展本項(xiàng)研究最大的初衷。

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記者：與其他癌種相比，肺癌的免疫治療相對走得較快，循證數(shù)據(jù)也更為充分。您如何看待PD-1和PD-L1這兩大類免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的臨床療效差異？

周彩存教授：眾所周知，PD-1與PD-L1作為受體與配體二者的結(jié)合會(huì)引起腫瘤免疫逃逸，PD-L1主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，PD-1主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞表面，所以通過干預(yù)PD-1或PD-L1均可切斷腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的通路。從目前研究來看，在NSCLC領(lǐng)域，PD-1抑制劑可能更具優(yōu)勢，研究結(jié)果均較為一致，與化療聯(lián)合使用發(fā)揮了較好的協(xié)同效應(yīng)，能夠顯著提高ORR、延長PFS、改善OS。同時(shí)國內(nèi)學(xué)者大樣本的薈萃研究分析同樣指出在NSCLC領(lǐng)域，PD-1抑制劑較PD-L1抑制劑療效更佳。而在小細(xì)胞肺癌治療中PD-L1則稍顯優(yōu)勢。但二者真實(shí)的臨床療效及適應(yīng)范圍還需要進(jìn)行相關(guān)的頭對頭研究來進(jìn)一步比較證實(shí)。

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記者：目前驅(qū)動(dòng)基因陰性非鱗NSCLC的一線治療中有免疫單藥、免疫聯(lián)合化療等模式，臨床實(shí)踐中，您會(huì)如何做治療選擇？

周彩存教授：從免疫單藥二線治療的III期臨床研究數(shù)據(jù)來看，患者僅獲得不超過20%的客觀緩解率，PFS不足3個(gè)月，所以在一線中不加選擇的采用免疫單藥治療方案是不合適的，對于PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）的患者，免疫單藥治療可以得到不錯(cuò)的療效，但是對于PD-L1低表達(dá)（TPS 1~49%）和不表達(dá)的患者，免疫單藥治療的療效往往不能滿足我們臨床實(shí)踐的需求。而免疫聯(lián)合化療對于PD-L1高表達(dá)、低表達(dá)甚至不表達(dá)的人群都顯示出了出色的療效，CameL研究、KEYNOTE-189研究等都證實(shí)了免疫聯(lián)合化療的臨床價(jià)值，對于PD-L1低表達(dá)和不表達(dá)的患者，免疫聯(lián)合化療是目前理想的治療方案。

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記者：免疫治療作為新的治療手段，在療效方面和傳統(tǒng)治療相比有較大突破和優(yōu)勢，您如何看待免疫治療的安全性？

周彩存教授：藥物的毒副反應(yīng)是不可避免的，免疫治療同樣也是如此。相對化療的毒副作用，免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)要降低了很多。但免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)具有延遲性，往往在治療后的一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，因此容易被忽視。免疫治療的不良反應(yīng)大部分是可控、可預(yù)測的，比較常見的有皮膚毒副反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌不良反應(yīng)、消化道不良反應(yīng)、肝腎功能損傷、免疫相關(guān)性肺炎。罕見的不良反應(yīng)如免疫相關(guān)的心肌炎、胰腺炎較為危重，所以臨床醫(yī)師對免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)要時(shí)刻保持警惕，積累經(jīng)驗(yàn)，增加預(yù)判及處理不良反應(yīng)的臨床能力。

周彩存教授寄語卡瑞利珠單抗獲批肺癌適應(yīng)癥：

“POWER60 更強(qiáng)免疫 源自恒瑞

祝賀卡瑞利珠單抗肺癌適應(yīng)癥獲批

期待卡瑞利珠單抗惠及更多中國患者

大家敬請期待7月25日

卡瑞利珠單抗肺癌上市會(huì)”

得益于醫(yī)生、企業(yè)、患者各界的鼎力協(xié)作，CameL研究橫空出世，其數(shù)據(jù)均來源于中國患者，錨定本土臨床實(shí)踐，為“自己人”提供強(qiáng)有力的治療、研究價(jià)值，可謂為中國患者“量身定制”。

另一方面，作為我國自主原研的PD-1抑制劑，卡瑞利珠單抗已多次登上國際舞臺，比肩國際原研高水準(zhǔn)，受到國內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域?qū)W者廣泛認(rèn)可，彰顯出中國臨床研究實(shí)踐的強(qiáng)大力量。此次肺癌適應(yīng)癥的快速獲批，更加證明卡瑞利珠單抗已成為晚期肺癌治療的一把“利器”，期待未來其能夠重塑肺癌免疫治療格局，創(chuàng)造免疫治療新時(shí)代，造福更多患者！