一文讀懂 | 前列腺癌內(nèi)分泌治療

小小學(xué)習(xí)室001 2020-05-20

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前列腺癌是男性常見惡性腫瘤之一，2019 年美國新發(fā)病例占當(dāng)年新發(fā)癌癥男性患者的 20%。我國前列腺癌發(fā)病率低于西方國家，但近 10 余年也呈顯著上升趨勢。我們來總結(jié)一下轉(zhuǎn)移性前列腺癌的內(nèi)分泌治療。

去勢敏感性前列腺癌

去勢敏感性前列腺癌（HSPC）指雄激素剝奪治療（ADT）有效的前列腺癌。去勢水平需達到睪酮<20 ng/dl（0.7 nmol/L）。去勢方法包括手術(shù)去勢和單純藥物去勢，以及去勢治療聯(lián)合化療等。

手術(shù)去勢

手術(shù)去勢可在 12 h 內(nèi)迅速使血清睪酮水平下降并維持于低水平狀態(tài)，費用低，和藥物去勢相比，骨折、外周動脈疾病和心血管相關(guān)不良事件等并發(fā)癥發(fā)生率較低。但效果不可逆，且對患者會造成一定的心理影響。

單純藥物去勢

藥物去勢的 OS 和 PFS 等和手術(shù)去勢相比沒有顯著差異，但是可以予以間歇治療，逆轉(zhuǎn)低睪酮血癥引起的癥狀，并避免手術(shù)去勢引起的心理不適。

① GnRH 激動劑，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通過釋放黃體生成素和卵泡刺激素，下調(diào)腦垂體 GnRH 受體，進而抑制促性腺激素釋放，從而減少睪酮的產(chǎn)生。

使用 GnRH 激動劑早期具有「反跳現(xiàn)象」，所以對于轉(zhuǎn)移性尤其是脊椎轉(zhuǎn)移患者，在 GnRH 激動劑注射前（通常 1 周）需要預(yù)先給予比卡魯胺等抗雄激素藥物，以預(yù)防「反跳現(xiàn)象」引起的骨痛加重、脊髓壓迫、急性尿路梗阻及因高凝狀態(tài)導(dǎo)致的心血管死亡事件等。

② GnRH 拮抗劑如地佳瑞克 (degarelix) 可與 GnRH 受體可逆結(jié)合，從而直接減少促性腺激素的釋放繼而抑制睪酮的釋放，不會引起腫瘤反跳，無需預(yù)先服用抗雄藥物。

③ 間歇性內(nèi)分泌治療可通過恢復(fù)睪酮生成來緩解低睪酮血癥不良反應(yīng)，但并不延長總體生存，可作為局部晚期輔助治療的選擇。

④ 去勢治療聯(lián)合多西他賽化療（75 mg/m2 靜脈注射，3 周為 1 個周期，共 6 個周期）已成為 mHSPC 患者的一線治療選擇推薦，高腫瘤負荷人群可顯著獲益。

⑤ 去勢治療聯(lián)合阿比特龍（1000 mg，每天 1 次）及潑尼松（5 mg，每天 1 次或 2 次）于 2018 年 2 月被美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療 mHSPC。高?；颊撸ㄖ辽俜弦韵?2 點：GS 8～10、≥ 3 處骨轉(zhuǎn)移和有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）接受此聯(lián)合治療較單純?nèi)葜委熡猩娅@益。

去勢抵抗性前列腺癌

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）指經(jīng)過初次持續(xù) ADT 后疾病依然進展的前列腺癌。接受去勢治療的腫瘤微環(huán)境存在自分泌和/或旁分泌雄激素合成的增強，大部分患者最終會進展到去勢抵抗階段。根據(jù)有無常規(guī)影像學(xué)可檢測的遠處轉(zhuǎn)移，CRPC 可分為非轉(zhuǎn)移性 CRPC（nmCRPC）和轉(zhuǎn)移性 CRPC（mCRPC）。

nmCRPC（也可稱為 M0CRPC）

指去勢治療后已導(dǎo)致去勢抵抗同時沒有常規(guī)影像學(xué)檢查可探及的遠處轉(zhuǎn)移灶的疾病。

目前沒有針對這組患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，阻止轉(zhuǎn)移發(fā)生是延緩疾病進展、降低并發(fā)癥發(fā)生率以及延長生存的關(guān)鍵，尤其是那些 PSA 倍增時間 <10 個月的患者（即高危 nmCRPC）。

目前這一階段患者經(jīng)常繼續(xù)或交替使用之前的藥物直至可檢測到轉(zhuǎn)移灶，然后按照 mCRPC 的指南進行進一步治療。

2018 年 2 種新型雄激素受體抑制劑恩雜魯胺和阿帕他胺（apalutamide）被批準(zhǔn)用于高危 nmCRPC。今年 7 月，darolutamide 也被美國 FDA 批準(zhǔn)用于這類患者。此外，口服第一代抗雄藥物如比卡魯胺或氟他胺，也可作為 CRPC 的初始用藥。

mCRPC

mCRPC 階段的患者病死率較高，也是治療的難點。與 nmCRPC 一樣，去勢治療仍需要繼續(xù)，作為基礎(chǔ)治療以維持去勢狀態(tài)（血清睪酮 <50 ng/dL）。

① 傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療方式包括第一代抗雄藥物（比卡魯胺和氟他胺）、抗雄藥物撤退、酮康唑（腎上腺酶抑制劑）、氫化可的松、皮質(zhì)類固醇激素（如地塞米松和潑尼松）、乙烯雌酚和其他雌激素（如炔雌醇等）能夠在一定時間內(nèi)產(chǎn)生和維持 PSA 反應(yīng)，但是均未在隨機臨床試驗中得到證實可延長生存。

② 阿比特龍+潑尼松可使化療失敗的 mCRPC 患者中位生存延長 4.6 個月（15.8 個月 vs 11.2 個月），于 2011 年 4 月獲批用于此類患者。COU-AA-302 試驗證實，阿比特龍+潑尼松可使未經(jīng)化療的患者中位生存延長 4.4 個月（34.7 個月 vs 30.3 個月），2012 年 12 月，F(xiàn)DA 再次批準(zhǔn)該藥用于未經(jīng)化療的患者。

③ 恩雜魯胺于 2012 年獲批可用于此前化療失敗的 mCRPC。與阿比特龍不同，服用恩雜魯胺時并不要求必須同時服用潑尼松，且沒有進食限制。

④ 多西他賽化療是可以有效治療 mCRPC 的藥物?？ò退愑?2010 年被 FDA 批準(zhǔn)用于多西他賽治療過的 mCRPC 患者。

⑤ 2010 年 4 月，Sipuleucel-T 成為首個獲批用于 mCRPC 的免疫治療藥物，這是一種腫瘤疫苗，由自體樹突狀細胞與融合蛋白 PA2024 在體外共孵化獲得，其中 PA2024 是一種由前列腺酸性磷酸酶（PAP）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）構(gòu)建的融合蛋白（PAP-GM-CSF）。3 期臨床試驗 D9902B 顯示，和安慰劑相比，Sipuleucel-T 使癥狀較輕或無癥狀 mCRPC 患者的生存延長 4.1 個月（25.8 個月 vs 21.7 個月）。

⑥ 此前治療失敗的伴有微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性或錯配修復(fù)缺陷的晚期前列腺癌患者可以使用免疫檢查點抑制劑治療。

⑦ 有研究表明具有 DNA 修復(fù)基因突變患者使用 PARP 抑制劑具有臨床獲益，PFS 得到延長，但是尚沒有被正式批準(zhǔn)用于前列腺癌的 PARP 抑制劑。

⑧ 其他治療選擇還包括鐳 223（223Ra）和鉑類化療。鐳 223 主要釋放具有高能量、高線狀能量傳遞和低組織穿透性α粒子。ALSYMPCA 試驗顯示其可有效治療癥狀性 mCRPC 骨轉(zhuǎn)移，緩解骨痛，并延長生存。國內(nèi)還未上市。