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新型冠狀病毒肺炎（NCP）的暴發(fā)影響巨大。新型冠狀病毒與SARS一樣，都是通過ACE2感染細(xì)胞；同時(shí)有報(bào)道顯示，新冠病毒感染死亡病例中合并有高血壓比例達(dá)60.9%。 這些發(fā)現(xiàn)引起了高血壓領(lǐng)域的極大關(guān)注：ACE2是什么物質(zhì)？與病毒感染后的肺損傷有什么關(guān)聯(lián)？對(duì)于病毒感染和高血壓治療又有哪些啟示？目前的學(xué)術(shù)分歧有哪些？筆者試圖進(jìn)行初步的分析與解讀，希望引發(fā)大家更深入的思考與研究。 01 ACE2和ACE 存在什么樣的關(guān)系？ ACE2與ACE同屬于龐大的RAAS-KKS家族，2000年通過基因組研究才首次發(fā)現(xiàn)ACE2。ACE2是羧肽酶，從底物的Ｃ端切下１個(gè)氨基酸殘基，可將十肽的AngⅠ轉(zhuǎn)化成九肽的Ang1-9。 Ang1-9在ACE催化后可以產(chǎn)生七肽的Ang1-7，ACE2還可作用于AngⅡ產(chǎn)生七肽的Ang1-7。ACE2可以減少AngⅠ水平，同時(shí)還能降低了AngⅡ（圖1）[1]。同時(shí)ACE2也可以作用于緩激肽系統(tǒng)，將Des-Arg緩激肽降解為無活性肽[2]。 圖1：RAAS系統(tǒng)全貌和ACE和ACE2的作用途徑 ACE促進(jìn)AngⅡ生成，后者激活肺組織AT1a受體，誘導(dǎo)支氣管平滑肌收縮，增加肺血管通透性、促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡，在誘導(dǎo)急性肺損傷時(shí)發(fā)揮重要作用[3]。 ACE2主要生理作用是降低AngⅠ、AngⅡ和Des-Arg緩激肽，促進(jìn)Ang1-7生成，后者通過特異性Mas受體發(fā)揮舒張血管、抗炎、抗增生、抗纖維化和抗肺泡上皮細(xì)胞凋亡等作用，達(dá)到拮抗AngⅡ的生物學(xué)作用。ACE2組織分布具有器官特異性，主要表達(dá)于腎臟、心血管及胃腸道系統(tǒng)，在正常肺組織中，Ⅰ型及Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中均存在ACE2[4]。 動(dòng)物研究證實(shí)，在正常情況下，肺部ACE2和ACE的平衡對(duì)于避免肺損傷的病變形成有重要意義[3,5]，但由于動(dòng)物肺部的AngⅡ受體表達(dá)可能與人體存在差異，仍需要進(jìn)一步開展人體方面的研究證實(shí)這一理論。
02 ACE2與新型冠狀病毒 導(dǎo)致的肺損傷有什么關(guān)聯(lián)？ 最近研究已經(jīng)進(jìn)一步證實(shí)：2019-nCoV是通過Ｓ蛋白與ACE2結(jié)合入侵肺部細(xì)胞；病毒進(jìn)入人體后，主要通過激活免疫系統(tǒng)，通過細(xì)胞因子、炎癥因子等導(dǎo)致肺損傷。那ACE2在冠狀病毒導(dǎo)致肺損傷的病理途徑中，到底發(fā)揮了怎么樣的作用？ 針對(duì)SARS相關(guān)研究對(duì)我們提供了啟發(fā)性的思路——在冠狀病毒進(jìn)入人體后，下調(diào)ACE2水平，導(dǎo)致肺內(nèi)ACE2的水平下降，而ACE未受影響，肺內(nèi)ACE2和ACE失衡[6]，AngⅡ水平升高，過度激活肺部AT1a受體,導(dǎo)致肺部毛細(xì)血管通透性增加[7]，隨之出現(xiàn)肺水腫，誘發(fā)干咳，同時(shí)加重炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，加速肺損傷[8]。 同時(shí)ACE2水平降低導(dǎo)致Des-Arg緩激肽-BK1受體途徑激活，進(jìn)一步加重癥狀，放大肺部炎癥與損傷。從病毒感染到發(fā)生肺損傷的進(jìn)程來看，ACE2既是冠狀病毒感染人體的必要靶點(diǎn)[9]，同時(shí)在發(fā)生感染后，ACE2水平下降甚至缺失[10]，也是導(dǎo)致NCP人群肺損傷和肺衰竭的關(guān)鍵病理因素之一[11-14]。 目前NCP與SARS仍有不同。有專家指出，與SARS的開始即表現(xiàn)為嚴(yán)重的肺部損傷不同，NCP初期表現(xiàn)并不嚴(yán)重，但有些患者后期會(huì)出現(xiàn)急劇惡化的多器官衰竭，機(jī)制上是一種“炎癥風(fēng)暴”，這也給救治和機(jī)制研究提出了新的問題，哪些炎癥因子參與此過程，又有哪些可以有效阻斷的干預(yù)手段。
圖2：冠狀病毒導(dǎo)致肺損傷過程中ACE和ACE2的調(diào)節(jié)作用 03 ACE2對(duì)病毒感染和高血壓治療 又有哪些啟示？ 這方面的研究目前看存在很大的局限性，仍以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，也有小樣本的人群研究。ACE2的發(fā)現(xiàn)為治療新型冠狀病毒感染提供了諸多靶點(diǎn)，包括針對(duì)病毒Ｓ蛋白與人ACE2特異性結(jié)合的特點(diǎn)，選擇性破壞兩者結(jié)合，比如Ｓ蛋白的抗體、可溶性ACE2片段等；針對(duì)病毒感染后ACE2缺失造成的急性肺損傷，可以通過外源性補(bǔ)充ACE2，或者降低AngⅡ的濃度，抑制AT1受體等方法緩解肺部損傷[15]。 動(dòng)物研究證實(shí)：人重組ACE2（rhuACE2）蛋白注射到酸損傷ACE2敲除小鼠和野生小鼠后，急性肺損傷癥狀，如肺水腫等得到改善[8]。北美曾開展一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，對(duì)10例確診的ARDS患者應(yīng)用人重組ACE2注射治療后，發(fā)現(xiàn)AngⅡ水平快速下降，Ang1-7水平也得到回升，初步顯示在人體補(bǔ)充ACE2能夠重塑肺部ACE2/ACE平衡，對(duì)治療急性肺損傷具有良好的安全性和可行性[16]。 另有研究顯示，對(duì)于LSP誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠給予依那普利處理可以快速降低AngⅡ水平[17]，卡托普利還能降低LSP誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠IFN-γ、PGE2、TGF-β1水平，升高IL-4水平，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)反應(yīng)[18]，減輕輕肺部炎癥和肺損傷。 2008年發(fā)表的一篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)持續(xù)給予ACEi可以降低普通病毒性肺炎患者的死亡率和插管率[19]。 有研究將肺炎患者服用的ACEi分為水溶性（卡托普利和賴諾普利）和脂溶性（主要是福辛普利）兩類，發(fā)現(xiàn)只有親脂性的ACEi才能降低肺炎患者30天死亡率[20]，另外2篇文獻(xiàn)顯示長期服用親脂性的培哚普利能夠顯著降低合并卒中高血壓患者肺炎風(fēng)險(xiǎn)[21]，也能顯著降低老年高血壓患者人肺炎風(fēng)險(xiǎn)[22]。 從藥物特性來看，親脂性ACEi更強(qiáng)抑制RAAS活性，有利于重建ACE2/ACE的平衡，從理論上有利于減輕病毒感染導(dǎo)致的肺損傷，還能有效降低血壓，可能更加適合此類高血壓患者。 對(duì)細(xì)菌感染誘發(fā)的肺損傷小鼠，AT1受體拮抗劑氯沙坦可以延緩ARDS進(jìn)展，可能通過抑制RAAS活性和中性粒細(xì)胞活化而發(fā)揮作用[23]。 對(duì)于盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)建立的急性肺損傷小鼠，直接腎素抑制劑阿利吉侖可以降低AngⅡ水平，還能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)和保護(hù)肺組織的療效[24]。 BK1和BK2受體作為RAAS-KKS系統(tǒng)的重要組成部分，其拮抗劑在治療肺損傷方面也開展了相關(guān)研究，對(duì)于LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷，BK1受體拮抗劑可以降低氣道高反應(yīng)性，還能降低TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子[25]。 BK2受體拮抗劑Icabitan已經(jīng)在國外上市，適應(yīng)癥為治療遺傳性或獲得性血管水腫[26]，針對(duì)人體氣道上皮細(xì)胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，Icabitan可以抑制緩激肽BK2受體激活的Ras/Raf-1/ERK途徑，最終減少氣道上皮COX-2生成[27]，有利于減輕肺部的炎癥反應(yīng)。 對(duì)于病毒感染患者也需要注意防范肺纖維化，既往發(fā)表的SARS患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，感染冠狀病毒后肺組織主要病理改變?yōu)閺浡苑闻輷p傷、透明膜形成及滲出性炎癥[28]，還伴有肺泡間質(zhì)纖維增生和肺泡早期纖維化等機(jī)化性肺炎改變[29]，而且強(qiáng)致纖維化因子TGF-β1較正常肺組織顯著升高[30]。 既往有動(dòng)物研究證實(shí)直接腎素抑制劑阿利吉侖能降低肺部TGF-β1水平，延緩肺纖維化進(jìn)程，可能對(duì)于患者有潛在益處[31]。 基于目前的情況，常用降壓藥物在治療NCP合并高血壓方面的數(shù)據(jù)仍較缺乏，未來仍需要深入研究。 04 存在的爭議 從以上主要的機(jī)制研究的結(jié)果上看，RAS抑制劑（ACEi、ARB和直接腎素抑制劑）在不同動(dòng)物模型的肺損傷的預(yù)防方面具有一定的保護(hù)作用，人群的研究也有一定的有益結(jié)果。 這些結(jié)果能否轉(zhuǎn)化為今日針對(duì)NCP的治療手段？特別是針對(duì)重癥患者和危重癥患者，尚存在理論方面的短板，即危重癥患者的“炎癥風(fēng)暴”的發(fā)生在多大程度上是由ACE2途徑介導(dǎo)的？在這個(gè)階段ACE2活性存在不降反升嗎？ 如果確實(shí)如此，則應(yīng)用BK2受體拮抗劑在理論上則是一種合理的選擇。NCP是否存在肺纖維化的發(fā)生，抑或這是肺損傷的重要原因之一？高血壓患者中的ACE2的活性高低與NCP易感存在因果關(guān)系嗎？坦率地講，這些方面目前仍無“實(shí)錘”！ 因此，作為應(yīng)急情況下的應(yīng)急策略，學(xué)者們此時(shí)提出的各種針對(duì)性的建議，梳理出的一些線索，有些雖然會(huì)產(chǎn)生一些學(xué)術(shù)上的爭議，但這些智慧的凝結(jié)，目的在于給目前忙碌的臨床一線醫(yī)生拓展思路，在治療危重癥患者，面對(duì)新的情況和挑戰(zhàn)，在使用各種先進(jìn)技術(shù)手段的同時(shí)，探索和嘗試其他干預(yù)方法，從而最大程度挽救患者的生命。監(jiān)管部門也應(yīng)時(shí)刻緊跟學(xué)術(shù)新動(dòng)態(tài)，支持配合好目前的抗疫大業(yè)，包括相關(guān)的研究工作。 05 小結(jié) 總之，ACE2在新型冠狀病毒感染與肺損傷中發(fā)揮了重要的作用，為預(yù)防和治療新型關(guān)注病毒感染提供了新的研究方向。對(duì)于合并高血壓的感染患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇降壓方案，避免加重肺損傷。針對(duì)懸而未決的問題，適時(shí)啟動(dòng)開展干預(yù)性研究亦為緊迫。 而對(duì)于普通的高血壓患者，仍需按照2018年中國高血壓防治指南的指導(dǎo)原則，堅(jiān)持服用藥物，切不可輕易停藥、換藥，在有效防護(hù)的前提下，長期平穩(wěn)控制血壓仍是當(dāng)務(wù)之急。 最后，提醒一句，干咳是ACEi較常見的不良反應(yīng)，醫(yī)生見到干咳的患者，在想到NCP可能的同時(shí)，別忘了問一下他（她）是否服用了ACEi。 張宇清教授 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。現(xiàn)任職于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科。中國高血壓聯(lián)盟常務(wù)理事兼副秘書長、北京高血壓防治協(xié)會(huì)副會(huì)長。國際高血壓學(xué)會(huì)會(huì)員，美國心臟病學(xué)會(huì)(AHA)會(huì)員及AHA高血壓研究理事會(huì)及腦卒中理事會(huì)成員?！禞ournal of Hypertension》、《中華高血壓雜志》、《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志》等雜志編委。長期從事高血壓及心血管疾病的臨床及研究工作，重點(diǎn)參與負(fù)責(zé)高血壓大規(guī)模臨床試驗(yàn)等循證醫(yī)學(xué)的研究。國家“十三五”重大慢性非傳染性疾病防控研究肥胖和高血壓的生活方式和營養(yǎng)干預(yù)技術(shù)及策略應(yīng)用研究研究骨干。參加國內(nèi)外多項(xiàng)高血壓及相關(guān)疾病的防治指南及治療建議的編寫工作。是2005、2010和2018年中國高血壓防治指南寫作組成員，2014年歐洲高血壓學(xué)會(huì)“國際動(dòng)態(tài)血壓指南”委員會(huì)成員，2017年亞洲家庭血壓共識(shí)委員會(huì)成員。 參考文獻(xiàn)： [1]Wevers B A, Hoek L V D. Renin–angiotensin system in human coronavirus pathogenesis[J]. Future Virology, 2010, 5(2):145-161. [2]Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y, et al. Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairs inactivation of des-Arg9 bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018;314(1):L17–L31. [3]Imai Y, Kuba K, Penninger JM. The discovery of angiotensin-converting enzyme 2 and its role in acute lung injury in mice. Exp Physiol. 2008;93(5):543–548. [4]Hamming I, Timens W, Bulthuis M L C, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis[J]. The Journal of Pathology, 2004, 203(2):631-637. [5]W?sten-van Asperen RM, Lutter R, Specht PA, et al. Acute respiratory distress syndrome leads to reduced ratio of ACE/ACE2 activities and is prevented by angiotensin-(1-7) or an angiotensin II receptor antagonist. J Pathol. 2011;225(4):618–627. [6]Dijkman R, Jebbink MF, Deijs M, et al. Replication-dependent downregulation of cellular angiotensin-converting enzyme 2 protein expression by human coronavirus NL63. J Gen Virol. 2012;93(Pt 9):1924–1929. [7]Liu L, Qiu HB, Yang Y, Wang L, Ding HM, Li HP. Losartan, an antagonist of AT1 receptor for angiotensin II, attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury in rat. Arch Biochem Biophys. 2009;481(1):131–136. [8]Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung[J]. Nature, 2005, 436(7047):p. 112-116. [9]SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway. Cell Res, 18 (2008), pp. 290-301 [10]Differential downregulation of ACE2 by the spike proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus and human coronavirus NL63. J Virol, 84, 1198–1205. [11]Kuba K, Imai Y, Ohto-Nakanishi T, Penninger JM. Trilogy of ACE2: a peptidase in the renin-angiotensin system, a SARS receptor, and a partner for amino acid transporters. Pharmacol Ther. 2010;128(1):119–128. [12]Lau Y L, Peiris J M . Pathogenesis of severe acute respiratory syndrome[J]. Current Opinion in Immunology, 2005, 17(4):404-410. [13]Wang H, Rao S , Jiang C . Molecular pathogenesis of severe acute respiratory syndrome[J]. Microbes and Infection, 2007, 9(1):119-126. [14]Nicholls J, Peiris M. Good ACE, bad ACE do battle in lung injury, SARS. Nat Med. 2005;11(8):821–822. [15]張?jiān)坪?宮麗崑,任進(jìn).血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2在SARS病理途徑中的作用[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2007,21(1):72-76. [16]Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017;21(1):234. [17]Hagiwara S, Iwasaka H, Matumoto S, Hidaka S, Noguchi T. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor >Crit Care Med. 2009;37(2):626–633 [18]Boskabadi J, Askari VR, Hosseini M, Boskabady MH. Immunomodulatory properties of captopril, an ACE inhibitor, > [19]Mortensen EM, Pugh MJ, Copeland LA, et al. Impact of statins and angiotensin-converting enzyme inhibitors >Eur Respir J. 2008;31(3):611–617. [20]Mortensen E M , Restrepo M I , Copeland L A , et al. Association of hydrophilic versus lipophilic angiotensin-converting enzyme inhibitor use > [21]Ohkubo T, Chapman N, Neal B, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor-based regimen > [22]Okaishi K, Morimoto S, Fukuo K, et al. Reduction of risk of pneumonia associated with use of angiotensin I converting enzyme inhibitors in elderly inpatients. Am J Hypertens 1999;12(8 pt 1):778–83. [23]Raiden S, Nahmod K, Nahmod V, et al. Nonpeptide antagonists of AT1 receptor for angiotensin II delay the >J Pharmacol Exp Ther. 2002;303(1):45–51. [24]Akpinar E, Halici Z, Cadirci E, et al. What is the role of renin inhibition during rat septic conditions: preventive effect of aliskiren >Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2014;387(10):969–978. [25]Campanholle G, Landgraf RG, Borducchi E, et al. Bradykinin inducible receptor is essential to lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice. Eur J Pharmacol. 2010;634(1-3):132–137 [26]Chen BC, Yu CC, Lei HC, et al. Bradykinin B2 receptor mediates NF-kappaB activation and cyclooxygenase-2 expression via the Ras/Raf-1/ERK pathway in human airway epithelial cells. J Immunol. 2004;173(8):5219–5228. [27]Charignon D, Sp?th P, Martin L, Drouet C. Icatibant , the bradykinin B2 receptor antagonist with target to the interconnected kinin systems. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(15):2233–2247. [28]Lee N, Hui D, Wu A, et al. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong. N Engl J Med. 2003;348(20):1986–1994. [29]Ding Y, Wang H, Shen H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. J Pathol. 2003;200(3):282–289. [30]Jing-Jiao Z , Han-Liang L , Dan-Yun F , et al. Detection of TGF-β in the Autopsy Lung Tissue from SARS Patients[J]. Virologica Sinica, 2005, 20(3):225-227. [31]Altarejo Marin T, Machado Bertassoli B, Alves de Siqueira de Carvalho A, Feder D. The use of aliskiren as an antifibrotic drug in experimental models: A systematic review [published >Drug Dev Res. 2019;10.1002/ddr.21610. doi:10.1002/ddr.21610 看過，請點(diǎn)這里 |
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