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本文作者： 劉夢(mèng)苑，鄭博，張巖，李建平（北京大學(xué)第一醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100034） 截至2020年2月16日，2019-新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）已經(jīng)導(dǎo)致全球25個(gè)國家共51857人確診感染和1669人死亡（https://www./emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports），且發(fā)病人數(shù)仍呈持續(xù)攀升態(tài)勢(shì)。應(yīng)該說，2019-nCoV感染是目前中國乃至世界最為重大的公共衛(wèi)生威脅。 2019-nCoV是一種有包膜的、帶正電荷的單鏈RNA病毒，屬β冠狀病毒屬，Sarbecovirus亞屬。目前認(rèn)為，該病毒來源于蝙蝠，經(jīng)某種中間宿主傳染給人，并經(jīng)過人-人傳播，導(dǎo)致疫情進(jìn)一步擴(kuò)大[1]。人感染2019-nCoV后，大部分患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、嘔吐和腹瀉等癥狀，25.5%的患者出現(xiàn)重癥肺炎，69.9%的患者出現(xiàn)輕癥肺炎，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性呼吸衰竭、休克、甚至死亡[2]。 在2019-nCoV感染及發(fā)病的整個(gè)過程中，人體內(nèi)一種重要的金屬蛋白酶——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）發(fā)揮了重要作用[1]。ACE2不但介導(dǎo)了病毒的感染，又因其在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的重要調(diào)控作用，直接參與了病毒感染后急性肺損傷過程。而且，針對(duì)ACE2的干預(yù)措施可能會(huì)改善患者預(yù)后。因此，本文針對(duì)ACE2的結(jié)構(gòu)與功能、表達(dá)調(diào)控、介導(dǎo)病毒感染及其在病毒感染后急性肺損傷中的作用進(jìn)行全面闡述。   作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme ，ACE）的一種同源物，ACE2于2000年被發(fā)現(xiàn)[3,4]。ACE2是由805個(gè)氨基酸構(gòu)成的I型跨膜蛋白，有2個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別為氨基末端催化結(jié)構(gòu)域和羧基末端結(jié)構(gòu)域。催化結(jié)構(gòu)域含有1個(gè)活性位點(diǎn)——鋅金屬蛋白結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與ACE具有41.8%的序列一致性[3-5]。編碼ACE2的基因位于X染色體-Xp22.2[6]。ACE2可在人體心臟、腎臟、肺臟、肝臟、睪丸和腸等多種組織中表達(dá)[4]。 （一）ACE2的功能 ACE2的功能可以概括為兩種形式：蛋白酶功能和非蛋白酶依賴功能。 1、蛋白酶功能 ACE2屬于金屬蛋白酶，其活性結(jié)構(gòu)域暴露于細(xì)胞表面，有利于催化循環(huán)中的多肽。ACE2可以裂解血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ）生成無活性的血管緊張素1-9（angiotensin 1-9，Ang 1-9）肽[3,4]，而后者可以進(jìn)一步被ACE或其他肽酶轉(zhuǎn)化為有血管擴(kuò)張作用的血管緊張素1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）肽[3]。另外，ACE2可以以更高的效率，將血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）代謝成Ang 1-7肽[7]。Ang 1-7肽與一種G蛋白偶聯(lián)受體—Mas結(jié)合，產(chǎn)生與ACE/AgⅡ/AT 1R通路激活相反的血管擴(kuò)張、抗增殖等作用[7-10]（圖1），目前Ang 1-7肽已被證實(shí)有多種心血管保護(hù)作用，包括抗炎、抗栓、抗纖維化、抗心肌肥厚、抗心律失常、促進(jìn)尿鈉排泄、抑制斑塊和血栓形成、改善代謝綜合征相關(guān)血管功能障礙[11]。ACE2/Ang 1-7/Mas通路在高血壓、心力衰竭、缺血性和非缺血性心肌病等多種動(dòng)物模型中均顯示出有益作用[12]。此外，體外試驗(yàn)顯示，ACE2還可以裂解Apelin-13，使其羧基端脫掉1個(gè)氨基酸[13]，而這種修飾作用可以影響Apelin-13致血壓降低的作用。 圖1 ACE2在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中的作用 注：AT1R：血管緊張素Ⅱ1型受體；AT2R：血管緊張素Ⅱ2型受體；MAS：Mas受體；ACE：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 2、非蛋白酶依賴功能 除了蛋白裂解功能，ACE2還具有其它重要的生物學(xué)功能。2003年，ACE2被確認(rèn)為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的受體[14]，介導(dǎo)了該病毒的感染和傳播，且不依賴于ACE2的蛋白酶活性。結(jié)構(gòu)學(xué)分析顯示，SARS-CoV的棘突蛋白與ACE2催化域亞單位Ⅰ的頭端接觸，不涉及亞單位Ⅱ，也不會(huì)封閉活性區(qū)域。SARS-CoV一旦與ACE2連接，ACE2的細(xì)胞外部分就會(huì)被裂解，而跨膜部分會(huì)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，介導(dǎo)病毒顆粒與宿主細(xì)胞的進(jìn)一步融合[7]（圖2）。 圖2 SARS病毒通過ACE2感染細(xì)胞的過程 注：ADAM17：解聚素-金屬蛋白酶17；ACE2：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2；SARS：嚴(yán)重急性呼吸綜合征 ACE2除了作為SARS-CoV受體、介導(dǎo)病毒感染外，還參與了腸道內(nèi)氨基酸的吸收。在腸道內(nèi)，ACE2可與BOAT1氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)子結(jié)合[15]，介導(dǎo)中性氨基酸的吸收。同樣，這種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能與ACE2的蛋白水解酶活性無關(guān)。 （二）ACE2的表達(dá)調(diào)控 1、ACE2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 （1）病生理狀態(tài)對(duì)ACE2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 在高血壓和糖尿病小鼠腎臟內(nèi)，ACE2的蛋白表達(dá)下調(diào)[16,17]。Zisman等[18]發(fā)現(xiàn)，在人特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病的終末期心臟中，ACE2的表達(dá)明顯增加。Kuba等[19]發(fā)現(xiàn)，在急性肺損傷小鼠動(dòng)物模型中，ACE2表達(dá)明顯減少。Koitka等[20]發(fā)現(xiàn)，ACE2在腎臟病和腎臟次全切除大鼠體內(nèi)的表達(dá)明顯減少。 （2）藥物對(duì)ACE2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 越來越多的證據(jù)提示，RAAS抑制劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensinⅡ Type 1 receptor，AT1R）拮抗劑可以上調(diào)ACE2 mRNA水平。Ishiyama等[21]利用大鼠心肌梗死模型，評(píng)估心肌梗死對(duì)于心肌ACE2 mRNA的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心肌梗死并未造成心肌內(nèi)ACE2 mRNA發(fā)生明顯變化，但是，當(dāng)給予這些心肌梗死大鼠血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦和奧美沙坦28 d后，大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)ACE2 mRNA水平分別升高了97%和42%。提示心肌梗死后血管緊張素受體拮抗劑的心臟保護(hù)作用部分來自于ACE2。后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，分別給大鼠持續(xù)12 d 賴諾普利、氯沙坦和兩藥聯(lián)用，可以顯著升高心肌內(nèi)ACE2 mRNA水平，而氯沙坦單獨(dú)使用或與賴諾普利聯(lián)用，還可以顯著增加大鼠心肌內(nèi)ACE2酶的活性[22]。Keidar等[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)鹽皮質(zhì)激素（醛固酮）的抑制可能會(huì)通過AgⅡ/NF-κB信號(hào)通路，抑制氧化應(yīng)激，從而增加心力衰竭患者巨噬細(xì)胞內(nèi)ACE2 mRNA水平；而γ干擾素和白介素-4則可以通過下調(diào)體外培養(yǎng)的上皮細(xì)胞的ACE2表達(dá)，而降低對(duì)SARS-CoV的易感性[24]。 2、ACE2的非轉(zhuǎn)錄調(diào)控-脫落與內(nèi)化 2003年，ACE2被確認(rèn)為SARS-CoV的受體。研究提示，病毒的棘突蛋白與ACE2接觸后，ACE2的完整分子結(jié)構(gòu)或跨膜區(qū)域與病毒一起，在網(wǎng)格蛋白的協(xié)助下，通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞（內(nèi)化）。在胰蛋白酶或弗林蛋白酶的作用下，病毒上的棘突蛋白進(jìn)一步被激活，發(fā)生膜融合，病毒RNA釋放入細(xì)胞質(zhì)，完成病毒對(duì)細(xì)胞的感染[14]。另外，ACE2可以在跨膜蛋白裂解酶ADAM17的作用下，發(fā)生細(xì)胞外近膜區(qū)的裂解（脫落），釋放其催化活性域，進(jìn)入細(xì)胞外環(huán)境中[25]。盡管ACE2胞外脫落的生理功能尚未完全闡明，但研究提示，其與病毒進(jìn)入細(xì)胞和病毒復(fù)制有關(guān)。體外試驗(yàn)顯示，ADAM17抑制劑可以抑制病毒復(fù)制[26]。綜上所述，ACE2的內(nèi)化和脫落減少了細(xì)胞表面ACE2的表達(dá)。 通過新一代測(cè)序技術(shù)，2019-nCoV的全基因組序列已被成功確定[1]。通過與既往冠狀病毒的基因組序列比較發(fā)現(xiàn)，2019-nCov與兩種蝙蝠來源而導(dǎo)致SARS的病毒非常接近（88%的相似度），分別為bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21，而與SARS-CoV有79%的相似度，與MERS-CoV有50%的相似度。進(jìn)化分析提示，2019-nCoV屬于?冠狀病毒屬的Sarbecovirus亞屬。比較2019-nCoV與SARS-CoV棘突蛋白的編碼序列發(fā)現(xiàn)，整個(gè)棘突蛋白序列的相似度為76%～78%，而受體結(jié)合域（receptor binding domain，RBD）的相似度為73%～76%，而受體結(jié)合子（receptor binding motif，RBM）的相似度為50%～53%[27]。兩種病毒棘突蛋白基因序列的高度相似性提示它們具有共同的受體——ACE2。對(duì)于2019-nCoV RBD結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步分析還提示，2019-nCoV不但可以通過ACE2感染人類，還可以造成人-人傳播。 （一）RAAS在急性肺損傷病理生理機(jī)制中的作用 急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是急性肺損傷中最嚴(yán)重的一種表現(xiàn)形式，嚴(yán)重肺部感染、誤吸、敗血癥、創(chuàng)傷等多種原因引起彌漫性肺泡毛細(xì)血管損傷，病理表現(xiàn)為微血管通透性增高，肺泡腔內(nèi)充滿中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和富含蛋白質(zhì)的液體，伴透明膜形成[28,29]。自2003年SARS-CoV感染引起ARDS后，RAAS在ARDS/急性肺損傷中的作用受到了廣泛關(guān)注。在吸入酸性氣體模擬的急性肺損傷動(dòng)物模型中，小鼠肺臟和血漿中Ang Ⅱ水平明顯升高，ACE基因失活后使AngⅡ水平下降。劉映霞等[30]最新發(fā)表的研究也顯示感染2019-nCoV患者體內(nèi)AngⅡ水平明顯升高。ACE基因完全敲除（Ace-/-）小鼠的急性肺損傷程度最輕，而ACE基因部分敲除小鼠（Ace+/-）次之，提示ACE基因表達(dá)量與肺損傷程度有關(guān)。與野生型小鼠相比，AT1a受體基因敲除的小鼠肺損傷更輕[31]。重組SARS棘突蛋白感染后的小鼠體內(nèi)AngⅡ表達(dá)增加，使用AT1受體拮抗劑可以減緩其急性呼吸窘迫的表現(xiàn)[19]。隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，ACE基因I/D多態(tài)性與ARDS易感性及預(yù)后相關(guān)，ARDS患者中D/D基因型的比例較一般人群更高，此外D/D基因型的ARDS患者死亡率較I/I基因型高[32]。上述結(jié)果提示，ACE/AngⅡ/AT1R可能介導(dǎo)了急性肺損傷的發(fā)病過程。 （二）ACE2通過ACE/AngⅡ/AT1R與ACE2/Ang 1-7/Mas失平衡加重肺損傷 既往研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染，或僅僅是重組SARS棘突蛋白的感染，均可導(dǎo)致明顯的肺內(nèi)及培養(yǎng)細(xì)胞的ACE2表達(dá)降低，而ACE表達(dá)并不減少[19]。ACE2的表達(dá)減少會(huì)加重各種原因，包括冠狀病毒感染導(dǎo)致的急性肺損傷。 在吸入酸性氣體和誘導(dǎo)敗血癥模擬急性肺損傷的動(dòng)物模型中，ACE2基因敲除小鼠較野生型小鼠的臨床和病理表現(xiàn)更重，死亡率增加[31]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證ACE2在急性肺損傷中的作用，Imai等[31]將重組人ACE2（recombinant human ACE2，rhuACE2）注入小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，rhuACE2可以明顯減輕酸性氣體對(duì)小鼠肺的損傷，這一現(xiàn)象在ACE2敲除小鼠和野生型小鼠中均存在。而使用無催化活性的ACE2重組蛋白（mut-rhuACE2）并不能減輕酸性氣體所致急性肺損傷。上述結(jié)果提示，具有催化活性的ACE2可以在急性肺損傷中發(fā)揮保護(hù)作用。 在酸性氣體誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中，ACE2基因敲除小鼠較野生型小鼠肺臟和血漿AngⅡ水平升高更加明顯，注射rhu-ACE2在減輕肺損傷的同時(shí)，也降低了肺臟AngⅡ的表達(dá)，使用AT1受體拮抗劑或ACE基因失活可以減輕ACE2敲除小鼠的急性肺損傷[31]。上述結(jié)果提示，ACE2可能通過負(fù)向調(diào)節(jié)ACE/AngⅠ/AT1R而減輕急性肺損傷。 研究還發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV除可以感染Ⅰ型和Ⅱ型肺泡壁細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞外，也可通過ACE2感染肺上皮祖細(xì)胞，從而可能會(huì)影響急性肺損傷后肺組織的修復(fù)[33]。 對(duì)于2019-nCoV感染，目前尚無特異性治療方法。基于ACE/ACE2紊亂在2019-nCoV導(dǎo)致急性肺損傷中的重要作用，針對(duì)ACE2的干預(yù)手段可能成為改善嚴(yán)重患者預(yù)后的治療方法。重組人ACE2蛋白或高表達(dá)ACE2的治療性載體，已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出對(duì)急性肺損傷的保護(hù)作用。其次，使用ACEI類藥物或者AT1R拮抗劑，可能會(huì)通過對(duì)AngⅡ的抑制作用，可以減輕肺組織的損傷。同樣，治療性Ang 1-7肽也可能會(huì)通過Mas受體發(fā)揮其對(duì)肺組織的保護(hù)作用[34]。  盡管目前尚缺乏對(duì)2019-nCoV導(dǎo)致急性肺損傷的直接研究證據(jù)，但由于2019-nCoV與SARS-CoV的高度同源性，筆者推測(cè)兩種病毒共享相似的發(fā)病機(jī)制。對(duì)發(fā)病機(jī)制的深入了解，有利于對(duì)疫情防控作出有針對(duì)性的干預(yù)。ACE2作為人體內(nèi)RAAS非常重要的酶，不僅介導(dǎo)了病毒的感染，而且介導(dǎo)了病毒感染后引起的嚴(yán)重的急性肺損傷，后者與患者的高死亡率直接相關(guān)。一方面，ACE2的表達(dá)增加，可能增加病毒感染機(jī)會(huì)；另一方面，ACE2的表達(dá)增加，又可以發(fā)揮對(duì)急性肺損傷的保護(hù)作用。但到目前為止，我們尚不清楚對(duì)ACE2表達(dá)的影響（如對(duì)RAAS的抑制），對(duì)于2019-nCoV易感性和患者預(yù)后的影響，尚需更多的基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。 [1]Lu R, Zhao X, Li J, et al. 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李建平教授 現(xiàn)任北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科主任、心血管病研究所所長(zhǎng)，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，北京大學(xué)分子心血管病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，北京大學(xué)心血管內(nèi)科學(xué)系副主任。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)第十一屆委員會(huì)委員、精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組副組長(zhǎng)，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)心血管疾病預(yù)防與治療分會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)常委，心臟介入專委會(huì)副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)委員兼副總干事，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)心臟病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)第一屆委員會(huì)副秘書長(zhǎng)。擔(dān)任人民衛(wèi)生出版社《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版)》副主編。 主要從事冠心病介入臨床工作。長(zhǎng)期從事高血壓、高同型半胱氨酸與腦卒中防控研究。在JAMA、Cardiovascular Research、ATVB等心血管頂尖雜志發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，以第二完成人的身份榮獲本領(lǐng)域研究獎(jiǎng)勵(lì)4項(xiàng)，包括2011年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)“降壓聯(lián)合降低血漿同型半胱氨酸水平預(yù)防國人卒中”、2012年華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)“H型高血壓腦卒中防治的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究”、2016年高等學(xué)校科學(xué)研究?jī)?yōu)秀成果獎(jiǎng)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)“中國腦卒中高發(fā)成因和精準(zhǔn)預(yù)防的研究與轉(zhuǎn)化”、2016年國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)“中國腦卒中精準(zhǔn)預(yù)防策略的轉(zhuǎn)化應(yīng)用”。主持科技部重大專項(xiàng)子課題以及國家自然基金、首發(fā)基金等多項(xiàng)研究項(xiàng)目。 |
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