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如何保證PPI的安全、有效、經(jīng)濟使用？ 質子泵抑制劑（PPI）的不合理使用已經(jīng)成為一個全球性問題，文獻報道歐美國家的PPI不合理使用率達57%，國內(nèi)報道，67%-77%使用PPI的住院患者屬于預防用藥，門診處方中符合適應證用藥指征的不足40%。過度使用PPI不僅會增加不良反應風險，也加重國家的醫(yī)保負擔。為此，“醫(yī)學界”傳媒有幸邀請到北京友誼醫(yī)院西藥劑科副主任崔向麗教授參與線上分享，談一談PPI的規(guī)范用藥與注意事項。
目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑（20-40mg/d）、蘭索拉唑（15-30mg/d）、泮托拉唑（20-40mg/d）、雷貝拉唑（10-20mg/d）、艾司奧美拉唑（20-40mg/d）等。PPI常用于消化性潰瘍、功能性消化不良、根除幽門螺桿菌（Hp）、胃食管反流病、非靜脈曲張性上消化道出血、慢性胃炎、卓艾綜合征、非甾體抗炎藥（NSAIDs）或糖皮質激素等藥物引起的上消化道黏膜損傷、急性胃黏膜病變（包括應激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎）等疾病的治療。不同酸相關疾病對胃內(nèi)pH值及pH持續(xù)時間要求不同。（ 1）功能性消化不良：pH>3，12h以上/天；療程4-6周。
（2）胃、十二指腸潰瘍：pH>3，18h以上/天；療程胃潰瘍6-8周，十二指腸潰瘍4-6周。（3）胃食管反流?。簆H>4，18h以上/天；療程≥8周。（5）預防應激性潰瘍：pH>4，21h以上/天；根據(jù)危險因素權衡是否預防用藥和預防療程。
（6）上消化道出血：pH>6，20h以上/天。靜脈給藥5-7日，出血停止后序貫口服。上消化道出血之所以要求較高的胃內(nèi)pH值，主要是因為在酸性環(huán)境中，胃蛋白酶激活會消化血凝塊，達不到止血效果，只有在中性環(huán)境中，血小板才能聚集，達到止血效果。目前PPI與其他藥物的相互作用主要包括： （1）氯吡格雷：一些數(shù)據(jù)表明，與奧美拉唑聯(lián)用時氯吡格雷的活性降低，因為其經(jīng)相同的肝細胞色素P450酶CYP2C19代謝。2009年，美國FDA得出結論，如果正在使用氯吡格雷的患者同時使用或考慮使用PPI（包括PPI的非處方制劑），則應咨詢其臨床醫(yī)生，目前醫(yī)生一般會建議使用氯吡格雷需要合用PPI的患者優(yōu)先選用泮托拉唑或雷貝拉唑，盡量不選用奧美拉唑或艾司奧美拉唑。由于缺乏大規(guī)模前瞻性隨機對照臨床研究，使用氯吡格雷的患者中PPI與臨床心血管事件間是否存在統(tǒng)計學差異，目前臨床仍存在很大爭議。（2）HIV蛋白酶抑制劑：PPI可能會減少某些HIV蛋白酶抑制劑的吸收，臨床上接受利匹韋林治療的患者禁用PPI；對于所需PPI劑量相當于20mg/d以上奧美拉唑的患者，不應使用阿扎那韋。（3）甲氨蝶呤：抗腫瘤藥物，同時使用PPI與大劑量甲氨蝶呤會引起甲氨蝶呤消除延遲，若未進行恰當監(jiān)測，可能導致甲氨蝶呤中毒。因此，臨床上不建議PPI與甲氨蝶呤合用。表1：其他可能與PPI發(fā)生相互作用的藥物及用藥建議
老年人是目前使用PPI的一個較大人群，這可能與老年人Hp感染比例增高，長期服用NSAIDs類藥物有關。因此，對于老年患者使用PPI需特別關注。老年患者應該根據(jù)適應證嚴格依照醫(yī)師處方用藥，推薦從低劑量開始使用，宜考慮短療程方案。此外，對于長期使用PPI的老年患者應密切監(jiān)測不良反應，如定期監(jiān)測血鎂和維生素B12水平。在用藥時間上，老年患者應在早餐前30-60分鐘口服PPI，以最大程度地抑制質子泵；對于難治性胃食管反流病患者，可將每日1次增加至2次（遵醫(yī)囑），或者換用另一種PPI，同時短期睡前聯(lián)合使用H2RA以提高療效。 對于腎功能不全和輕中度肝功能不全的老年患者不需調整PPI劑量；而對于嚴重肝功能不全的老年患者，PPI應相應減量。其次，因疼痛或其他原因長期服用NSAIDs類藥物的老年患者，存在下列情況建議服用PPI預防消化道黏膜損傷。[主要包括：有消化性潰瘍史、消化不良或胃食管反流、同時接受雙聯(lián)抗血小板（DAPT，如阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛）治療、服用華法林等抗凝藥物、合并另一種NSAIDs類藥物。]老年人胃黏膜屏障比較脆弱，PCI支架術后，服用DAPT的患者，有上消化道黏膜潰瘍或出血風險，年齡越大，風險越高。應評估上消化道黏膜損害風險，來決定是否服用PPI。服用DAPT胃腸高出血風險指具備以下任意1條：（a）有消化道潰瘍或出血病史；（b）長期使用NSAIDs類或激素類；（c）至少有兩項危險因素：年齡≥65歲、消化不良、胃食管反流、Hp感染、長期飲酒等?？梢栽贒APT的基礎上服用3-6個月PPI，6個月后繼續(xù)或間斷服用PPI。目前PPI的使用總金額呈逐年上漲的趨勢，PPI過度使用僅次于抗生素。（1） 預防用藥指征不明確。
（2） 應激性潰瘍危險因素評估未常規(guī)開展，對上消化道出血風險高危和低?；颊叨歼M行PPI預防性用藥。（3）給藥劑量、頻次和途徑：臨床上PPI給藥劑量普遍多于推薦用藥劑量；無用藥指征情況下增加給藥頻次；術后危險因素已去除仍進行靜脈用藥。（4）停藥時機：危險因素解除后可停止預防性用藥，但目前大多數(shù)患者PPI用藥療程較長。短期使用PPI是相對比較安全的，PPI的不良發(fā)應發(fā)生率為1%-5%，主要包括頭痛、腹瀉、惡心、腹痛、便秘、頭暈等。而長期使用PPI的不良反應包括艱難梭菌感染風險增加、礦物質和維生素吸收不良（包括鈣、鎂、鋅和維生素B12）、萎縮性胃炎、急性間質性腎炎、肺炎等。崔向麗教授向我們分享了研究團隊在2016年對6個國家的應激性潰瘍預防性用藥指南進行評價的調研結果，其中6個國家推薦H2RA或PPI用于應激性潰瘍預防性用藥。2020年加拿大麥克馬斯特大學發(fā)表在BMJ上的《重癥患者預防上消化道出血指南》指出，要加強對患者出血風險進行危險分層評估，根據(jù)危險分層來選用PPI或H2RA預防上消化道出血。而目前我國部分醫(yī)院使用PPI預防應激性潰瘍或上消化道出血，并未常規(guī)對出血風險進行危險分層評估。2.1年內(nèi)既往有胃腸道潰瘍（伴或不伴出血）；3.凝血功能障礙（INR>1.5、PLT<50×109/L或APTT大于正常值兩倍）；4.嚴重外傷（InjurySeverity Score≧16）;6.ICU患者合并GCS評分≦10（或無法服從簡單的指示）；ICU住院時間大于1周、使用大劑量激素*、使用腸外營養(yǎng)。注：*大劑量激素：氫化可的松>250mg/d或相等劑量的激素（潑尼松>62.5mg/d，甲潑尼龍>50mg/d，地塞米松>9.4mg/d）；*重大手術：手術時間>3h、器官移植、失血量大或合并以上任一危險因素。 中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會聯(lián)合中華醫(yī)學會臨床藥學分會共同制定的《質子泵抑制劑優(yōu)化應用專家共識》提出優(yōu)化建議，對于應激性潰瘍高危人群，應在危險因素出現(xiàn)后靜脈注射或滴注常規(guī)劑量PPI，當患者病情穩(wěn)定可耐受足夠的腸內(nèi)營養(yǎng)或已進食、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房后可改為口服或逐漸停藥。一項國內(nèi)研究顯示，從2004年到2013年，10年間PPI處方量增長10倍。IMS數(shù)據(jù)顯示，2008年我國PPI總銷售額54.1億元，2017年為235.6億元，僅次于抗生素。崔教授同時向我們分享了研究團隊在2018年統(tǒng)計過的北京地區(qū)8家三甲醫(yī)院骨科、普外科、心外科、神經(jīng)外科1200名術后患者調研，研究結果顯示，每名患者術后預防用PPI藥費金額在207元-939元不等。而通過臨床藥師制定PPI預防用藥規(guī)范，全面干預不合理用藥，外科預防用PPI藥費從人均466元降至157元，全院節(jié)約20萬余元。如果全國各醫(yī)院能夠規(guī)范使用PPI，或是國家推進集中藥品采購，降低PPI價格，這將會為國家醫(yī)保節(jié)約大量的藥品支出費用。在PPI用藥安全方面，規(guī)范PPI的使用能夠減少艱難梭菌感染腹瀉、礦物質和維生素吸收不良、萎縮性胃炎、急性間質性腎炎、肺炎等不良反應的風險。PPI是胃食管反流病的首選藥物，但目前服用PPI進行治療的患者仍存在夜間酸突破等未滿足癥狀。PPI的半衰期為1-2h，胃H+/K+-ATP酶的半衰期為50h，每天約1/3的胃H+/K+-ATP酶被新合成酶替代。因此，在夜間新合成的胃H+/K+-ATP酶不能暴露于PPI，即使每天給藥2次，仍會持續(xù)存在胃酸分泌。目前治療胃食管反流病的新型抑酸藥物伏諾拉生，具有比PPI更高的pKa值（9.3），一旦暴露在酸性環(huán)境中可立即離子化，迅速聚集在酸性分泌小管中，以離子鍵形式與H+／K+-ATP酶可逆性結合，并形成獨特的靜電屏障，阻斷該酶的構象改變，使之無法完成氫鉀交換，從而抑制胃酸分泌。 崔向麗教授指出，伏諾拉生的優(yōu)點在于1天只需服藥1次、無需空腹服藥、治療療程縮短為4周，并且能夠在24 h內(nèi)保持穩(wěn)定的抑酸作用。目前，臨床上存在無明確用藥指征、重復使用、聯(lián)合用藥不當?shù)萈PI不合理用藥的現(xiàn)象。臨床應在圍手術期或使用激素等需要用PPI預防上消化道黏膜損傷的情況下，加強對上消化道黏膜損害或出血風險的評估，明確有用藥指征的人群，規(guī)范用藥劑量和療程，從而保證PPI的安全、有效、經(jīng)濟使用。
崔向麗教授 參考文獻： [1] 廣東省藥學會.預防性使用質子泵抑制劑及處方精簡專家指導意見[J/OL].今日藥學 2019,(29)08,505-514 DOI:10.12048/j.issn.1674-229X.2019.08.001
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