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PPI 是一種 H^＋/K^＋-ATP 酶抑制劑，它可抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌，無論對基礎(chǔ)胃酸分泌還是各種形式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的抑制作用。其抑酸完全、作用強(qiáng)、抑酸時(shí)間長，抑酸能力大大超過H2受體拮抗劑（H2-RA）等所有傳統(tǒng)抑酸藥，在臨床上廣泛用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等。

隨著 PPI 的廣泛應(yīng)用，無明確用藥指征、重復(fù)使用、聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)炔缓侠碛盟幍那闆r也日益增多。因此在臨床上怎樣做到正確地選擇合適的藥物，就成為了臨床醫(yī)師及臨床藥師首先要面對的問題之一。

這篇文章就以促進(jìn) PPI 的臨床合理使用為目的，剖析 PPI 的特點(diǎn)。   

PPI分代

第一代：奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑；

第二代：雷貝拉唑、埃索美拉唑。

PPI如何發(fā)揮抑酸作用？

不同PPI的抑酸強(qiáng)度、起效時(shí)間

及抑酸持續(xù)時(shí)間比較

不同酸相關(guān)疾病對胃內(nèi)pH及pH持續(xù)時(shí)間要求不同，不同酸相關(guān)疾病使用PPI制劑療效的決定因素為pH值及抑酸持續(xù)時(shí)間，而非瞬間抑酸強(qiáng)度。

1、抑酸強(qiáng)度：

埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑＞蘭索拉唑和奧美拉唑

2、起效時(shí)間：

雷貝拉唑與酶結(jié)合位點(diǎn)最多，因此雷貝拉唑?yàn)槠鹦r(shí)間最快的PPI，可在5分鐘內(nèi)起到最大抑酸效果，蘭索拉唑次之，奧美拉唑與泮托拉唑再次之。

3、抑酸持續(xù)時(shí)間：

抗幽門螺桿菌（HP）治療患者，比較艾司奧美拉唑20mg，奧美拉唑20mg，蘭索拉唑30mg和雷貝拉唑10mg 一天兩次給藥（8:00，19:30）的抑酸效果與不同CYP2C19基因型的相關(guān)性。監(jiān)測實(shí)驗(yàn)前和試驗(yàn)后（服藥后第7天）胃內(nèi)pH值及pH >4的持續(xù)時(shí)間百分比。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

① 四種PPI制劑2次/日給藥均能使胃內(nèi)pH>4，艾司奧美拉唑在pH>4的持續(xù)時(shí)間顯著高于雷貝拉唑。

② 在CYP2C19的快代謝型患者中，艾司奧美拉唑（20mg，2次/日）在使胃內(nèi)pH值升高程度和pH >4 的持續(xù)時(shí)間均顯著高于其他三個(gè)PPI制劑。

4、對CYP2C19酶的親和力：

蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑。

表1：5種PPI的藥動學(xué)比較

+表示很低，++表示中等，+++表示快、高或強(qiáng)，++++表示更快、更強(qiáng)

PPI適應(yīng)證

不同疾病給藥頻率差異

不同酸相關(guān)疾病對胃內(nèi)pH及pH持續(xù)時(shí)間要求不同：

酸相關(guān)性消化不良——pH>3，12h以上/天；

胃、十二指腸潰瘍——pH>3，18h以上/天；

反流性食管炎——pH>4，18h以上/天；

根除幽門螺桿菌——pH>5，18h以上/天；

上消化道出血——pH>6，20h以上/天。

我們看看《湖南省質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2016）》怎么說？

★具有酸相關(guān)性消化不良適應(yīng)證的PPI制劑——1/日

有胃黏膜糜爛和（或）以反酸、上腹痛等癥狀為主的慢性胃炎，可根據(jù)病情和癥狀嚴(yán)重程度選用抗酸劑、H2-RA或PPI。胃酸和胃蛋白酶在胃黏膜糜爛（尤其是平坦糜爛）、反酸和上腹痛等癥狀的發(fā)生中起著重要作用，抗酸或抑酸治療對愈合糜爛和消除上述癥狀有效。抗酸劑作用短暫，而 PPI 抑酸作用強(qiáng)而持久，可根據(jù)患者病情或癥狀嚴(yán)重程度選用。

★胃、十二指腸潰瘍對 PPI 給藥頻率的推薦

表2：標(biāo)準(zhǔn)劑量 PPI 治療消化性潰瘍的使用

胃潰瘍服藥療程為6-8周，十二指腸潰瘍?yōu)?-6周， 通常胃鏡下潰瘍愈合率均在90%以上。對于存在高危因素及巨大潰瘍的患者建議適當(dāng)延長療程。

★胃食管反流病對PPI給藥頻率的推薦

• 單劑量 PPI 治療無效可改用雙倍劑量（2/日，早晚餐前），一種 PPI 無效可嘗試用另一種 PPI；

• 對于合并食管裂孔疝的胃食管反流患者以及重度食管炎患者，PPI 劑量通常需要加倍（2/日）。

• 癥狀好轉(zhuǎn)后，由標(biāo)準(zhǔn)治療劑量轉(zhuǎn)為維持劑量，用至癥狀消失后停藥。

• 治療至癥狀消失后，停用 PPI 制劑，直至再次出現(xiàn)癥狀后，再使用 PPI 治療。

★根除幽門螺桿菌對PPI給藥頻率的推薦

表3：推薦的幽門螺桿菌根除四聯(lián)方案中抗生素組合、劑量和用法

來源于《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告（2017）》

★上消化道出血對 PPI 給藥頻率的推薦

1. 具有治療上消化道出血適應(yīng)證的PPI制劑——2/日

歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會（ESGE）建議可考慮對已行內(nèi)鏡下止血和黏附血凝塊未行內(nèi)鏡下止血治療的患者間歇靜脈 PPI 治療（至少每日兩次）至內(nèi)鏡檢查或治療后72h。如果患者病情允許且能夠耐受口服藥物，高劑量的口服 PPI 也是一個(gè)選擇。（弱推薦，中等證據(jù)級別）

2. 艾司奧美拉唑針劑是中國目前唯一獲批大劑量治療消化性潰瘍出血的 PPI

ESGE推薦對已行內(nèi)鏡下止血和黏附血凝塊未行內(nèi)鏡下止血治療的患者給予大劑量 PPI 治療，靜脈注射80mg后連續(xù)靜脈靜注（8mg/h）至內(nèi)鏡檢查或治療后72h。（強(qiáng)烈推薦，高證據(jù)級別）

附：

PPI常見不良反應(yīng)

1、骨折

PPI 的長期使用會抑制機(jī)體對鈣的吸收，從而干擾骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松或骨折，對老年患者尤其明顯。這可能與 PPI 改變胃內(nèi)酸環(huán)境及抑制破骨細(xì)胞活性有關(guān)。有多項(xiàng)研究提示，長期應(yīng)用 PPI或者增加 PPI 劑量可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

2、感染 

有研究表明，長期使用 PPI 是腹膜炎、肺炎以及艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素。由于 PPI 的藥理作用抑制了呼吸道的非特異性免疫力，增加了呼吸道感染的幾率。長期服用 PPI 還可對腸道菌群造成影響，可致腸道雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬數(shù)量明顯下降，使腸道生物屏障受損，增加了腸源性感染風(fēng)險(xiǎn)。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）是由于濫用抗生素導(dǎo)致艱難梭菌出現(xiàn)耐藥性，而最近的研究顯示，PPI 的濫用會提升 CDAD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3、低鎂血癥、缺鐵性貧血和維生素B₁₂ 缺乏

除了對鈣吸收的影響外，還會對各種維生素、微量元素等的吸收造成影響。有研究顯示，PPI 劑量無論高低，均可引起低鎂血癥。在 FDA 審查的病例中，約 25% 使用 PPI 的患者單純通過補(bǔ)鎂并不能改善低鎂血癥。

4、胃底腺息肉

有研究顯示，應(yīng)用 PPI 達(dá)1年以上的患者，胃底腺息肉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不用 PPI 患者的4倍，停用可退化、消失。

5、骨骼肌與心肌不良反應(yīng)

有研究顯示，PPI 與多發(fā)性肌炎等多種肌病有明確的因果關(guān)系。此外，有研究顯示，泮托拉唑可抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號和肌絲活性，從而抑制心肌收縮。

6、與氯吡格雷聯(lián)用導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

2010年 FDA 最先警示避免氯吡格雷聯(lián)用奧美拉唑，可選用泮托拉唑替代治療。沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明除奧美拉唑的其他 PPIs 聯(lián)用氯吡格雷會產(chǎn)生相互作用。2012年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急性 ST 段抬高型心肌梗死指南推薦對有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者，可考慮聯(lián)用 PPI，但是除外奧美拉唑。

特殊人群使用

1、腎功能不全：無需調(diào)整劑量。嚴(yán)重腎功能不全，需監(jiān)測腎功能；

2、肝功能不全：輕中度肝功能不全無需調(diào)整劑量，重度肝功能不全需調(diào)整劑量，如奧美拉唑及埃索美拉唑每日用量應(yīng)＜20 mg；

3、老年人：腎功能不全和輕中度肝功能不全的老年人藥代動力學(xué)與年輕人相似，不需調(diào)整劑量；嚴(yán)重肝功能不全的老年人，PPI 應(yīng)相應(yīng)減量；

4、兒童：奧美拉唑與蘭索拉唑可應(yīng)用于兒童，而其他類的 PPI 尚無有關(guān)研究報(bào)道；

5、妊娠期及哺乳期婦女：根據(jù)藥品說明書，各類妊娠藥物的安全等級分別為奧美拉唑（C級）、蘭索拉唑（B級）、泮托拉唑（B級）、雷貝拉唑（禁用）及埃索美拉唑（B級），應(yīng)根據(jù)孕婦具體情況謹(jǐn)慎用藥；因所有種類的 PPI 均可分泌入乳汁，哺乳期婦女應(yīng)慎用。

PPI 臨床合理使用之“六合適”  

陳恒等的《質(zhì)子泵抑制劑點(diǎn)評模式及制度的建立與效果分析》中將質(zhì)子泵抑制劑處方評分標(biāo)準(zhǔn)中的 11 個(gè)評價(jià)項(xiàng)目分成 39 條細(xì)則，并制成病歷點(diǎn)評表格，其處方醫(yī)囑評分標(biāo)準(zhǔn)見表4，供臨床醫(yī)師及藥師學(xué)習(xí)。

表4：質(zhì)子泵抑制劑處方醫(yī)囑評分標(biāo)準(zhǔn)

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