 北京時間2020年4月21日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式受理百濟神州公司的替雷利珠單抗聯(lián)合兩項化療方案一線治療鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的上市申請，該申請基于BGB-A317-307研究，一項替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉類化療方案一線治療鱗狀NSCLC的關鍵III期臨床研究，這是肺鱗癌免疫治療首個成功的中國III期研究。4月14日百濟神州曾公布，另一項替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC的關鍵III期臨床研究（BGB-A317-304研究），中期分析經IRC評估達到顯著延長PFS的主要研究終點。目前替雷利珠單抗是首個同時攻克鱗狀和非鱗狀NSCLC的中國自主研發(fā)的PD-1抗體。近日，本報特邀請中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院王潔教授，分析了肺鱗癌治療領域的現(xiàn)狀及未來所面臨的挑戰(zhàn)。 
 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 主任醫(yī)師 協(xié)和醫(yī)大長聘教授 博士研究生導師 國家“杰出青年”基金獲得者 教育部創(chuàng)新團隊帶頭人 第七屆“中國青年女科學家獎“獲得者 入選國家百千萬人才工程并獲得突出貢獻中青年專家稱號 中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員 中國抗癌協(xié)會肉瘤專家委員會副主任委員 CSCO小細胞肺癌專家委員會副主任委員 CSCO常務理事 北京醫(yī)學會腫瘤分會副主任委員 北京慢性病防治與健康教育委員會副會長 王潔教授采訪視頻 自2000年起，NSCLC開啟了依據(jù)組織類型治療的模式，鱗癌和非鱗癌分別選擇不同的治療方案?；仡欀委煱l(fā)展歷程，相比非鱗癌，鱗癌治療的進展不盡如人意。 化療藥物 在化療領域，著名的JMDB研究發(fā)現(xiàn)，低毒性化療藥物培美曲塞/順鉑在非鱗癌中表現(xiàn)出生存獲益，但在鱗癌中沒有看到這種獲益，所以指南僅推薦用于非鱗癌的治療，機制不明，可能與鱗癌組織中胸苷酸合成酶（TS）表達較高有關。 抗血管生成藥物 在抗血管生成藥物領域，針對鱗癌的探索也沒有得到令人滿意的結果。非鱗癌廣泛應用的貝伐珠單抗早期也曾探索治療鱗癌，因為有出血和咯血的嚴重毒性，后期研究排除了鱗癌。出血原因可能與鱗癌多為中央型肺癌、腫瘤組織靠近肺門和大血管有關，所以一些小樣本研究探索了貝伐珠單抗治療周圍型鱗癌，顯示有獲益，但總體來說不推薦貝伐珠單抗用于鱗癌的治療。 重組人血管內皮抑制素類藥物（恩度?）是大分子抗血管藥中唯一沒有列入鱗癌禁忌的藥物，III期研究沒有發(fā)現(xiàn)鱗癌有明顯出血風險，但是目前臨床應用較少。 另外，安羅替尼是一種比較有代表性的小分子抗血管生成藥物。一項安羅替尼三線治療NSCLC的多中心隨機臨床研究亞組納入了40例左右鱗癌患者，研究顯示，安羅替尼組的出血發(fā)生率較對照組無顯著增加，但CSCO指南中也特別注明了只推薦用于周圍性鱗癌患者，而且只作為三線治療方案。 靶向治療 靶向治療在鱗癌中的探索也頻頻受挫。鱗癌與非鱗癌的分子特征截然不同，非鱗癌常見的EGFR突變、ALK重排等在鱗癌中的發(fā)生率極低。 二代EGFR-TKI阿法替尼盡管指南推薦用于標準治療失敗的鱗癌，但III期研究數(shù)據(jù)可以看到，臨床獲益非常有限，中位總生存期（OS）延長僅1~2個月，所以臨床不作為常規(guī)選擇。而靶向鱗癌特異性驅動基因的藥物探索均以失敗告終，如 PARP抑制劑、人胰島素樣生長因子1受體（IGF-IR）抑制劑、PDGFR抑制劑等。 以上三類藥物在鱗癌的治療中均戰(zhàn)績平平，并無亮點可尋。但免疫治療在不同瘤腫，以及不同組織類型，如肺鱗癌、非鱗肺癌和小細胞肺癌中均看到了獲益，且其治療覆蓋廣泛，包括用于后線、一線、圍手術期、早期等不同階段，顯示了良好的獲益。 縱觀免疫治療在鱗癌一線治療中的探索，并不像非鱗癌領域一樣一帆風順。一線免疫聯(lián)合化療治療非鱗癌的探索收獲豐富，5種藥物6個III期臨床研究獲得成功，包括：帕博利珠單抗聯(lián)合化療的KN189研究、PD-L1抑制劑阿替利珠單抗的IM150研究和130研究、替雷利珠單抗的BGB-A317-304研究、卡瑞利珠和信迪利單抗的III期研究。 但是一線免疫聯(lián)合化療治療肺鱗癌的探索喜憂參半，替雷利珠單抗的BGB-A317-307研究成功之前，僅有帕博利珠單抗的KN407研究獲得成功，該項研究奠定了免疫治療在鱗癌治療中的地位；但阿替利珠單抗的IM131研究和納武利尤單抗的CM227-PART2研究均以失敗告終，原因可能是鱗癌與非鱗癌在治療上的不同，或PD-1/PD-L1藥物存在差異，也可能與研究設計相關，值得進一步探索；其它國內PD-1抗體在這一領域的探索，結果尚不明朗。 免疫治療時代，鱗癌治療仍然面臨挑戰(zhàn)，目前可用的藥物僅有帕博利珠單抗，顯然無法滿足臨床的迫切需求。 BGB-A317-307研究是肺鱗癌免疫治療領域首個成功的中國III期研究，其研究結果令人期待。 此項研究由國內幾十個研究中心共同入組了360例鱗癌患者，目前明確是陽性的結果，具體的數(shù)據(jù)很快就能和大家見面，這次公布的客觀緩解率（ORR）及PFS數(shù)據(jù)都非常值得大家期待。 BGB-A317-307研究的一個亮點是，試驗組包括兩個隊列，分別是替雷利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)紫杉醇/卡鉑及白蛋白紫杉醇/卡鉑隊列，從初步的結果來看，無論是聯(lián)合紫杉醇方案還是聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案，療效均顯著優(yōu)于單純化療組。 這一研究的成功，將為中國肺鱗癌患者提供更多的治療選擇及獲益。接下來的研究方向是對于生物標志物的探索及優(yōu)勢人群的篩選，期待亦能有所收獲。 替雷利珠單抗是中國自主研發(fā)的藥物，已在國內上市，價格上滿足廣大患者免疫治療需求，目前NMPA已正式受理替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療肺鱗癌的適應證申請，不久的將來可以惠及更多肺鱗癌患者。 一項替雷利珠單抗（BGB-A317）聯(lián)合紫杉醇加卡鉑或白蛋白-紫杉醇加卡鉑對比僅用紫杉醇加卡鉑用于IIIB或IV期鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療的有效性和安全性的多中心、隨機、開放III期研究。 該研究于2018年7月份啟動，共入組360例患者，中期分析顯示，對比紫杉/卡鉑化療組，2種試驗方案均顯著延長PFS。研究數(shù)據(jù)將在近期國際學術大會報道。 替雷利珠單抗（Tislelizumab，BGB-A317）是由國內創(chuàng)新企業(yè)百濟神州獨立研發(fā)的人源化IgG4單克隆抗體。替雷利珠單抗與PD-1的結合具有獨特的表位。對比帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗，替雷利珠單抗對PD-1的親和力更高，解離速率分別較帕博利珠單抗（K藥）和納武利尤單抗減慢約100倍和50倍[1,2]。此外，替雷利珠單抗經過Fc段改造，可最大限度地減少與巨噬細胞上FcγR 結合，從而消除抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP），這可能是減少活化T細胞耗竭和抗PD-1治療耐藥的潛在機制[1,3]（圖1）。在此前的研究中，替雷利珠單抗無論是在多種晚期實體瘤還是經典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中均顯示出良好的抗腫瘤活性以及耐受性。 參考文獻： [1] Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67:1079-1090. [2] Feng Y, et al. American Association of Cancer Research Annual Meeting; 2019. Abstract 4048. [3] Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015; 28:543. 編輯整理 | 中國醫(yī)學論壇報 崔楠 金金 |
|
|
