《腫瘤解碼》特別邀請中山大學附屬腫瘤醫(yī)院的侯雪教授針對這兩項研究的異同及對臨床實踐的意義為我們做詳細解讀。

研究設計的異同

兩項研究入組的人群相同，均為未經(jīng)治療的晚期肺鱗癌，不考慮PD-L1表達狀態(tài)。兩項研究均采用共同主要終點：PFS和OS。主要的不同之處在于：

（1）KEYNOTE-407對照組化療方案可采用紫杉醇或白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑，實際入組時約60%的患者使用了紫杉醇聯(lián)合卡鉑，而IMpower131對照組化療方案采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑。既往的研究顯示白蛋白紫杉醇在肺鱗癌的療效優(yōu)于紫杉醇，因此化療方案的差異可能會對對照組的治療結果產(chǎn)生影響；

（2）KEYNOTE-407研究允許對照組在PD時交叉接受Pembrolizumab，而IMpower131不允許對照組進行交叉。

研究結果的異同

KEYNOTE-407研究第二次中期分析結果顯示達到主要研究終點：PFS及OS。兩組的OS生存曲線從一開始即分開，Pembrolizumab聯(lián)合化療組OS顯著延長4.6個月（15.9m vs 11.3m），死亡風險降低36%。聯(lián)合治療的優(yōu)勢存在于各亞組，仔細分析發(fā)現(xiàn)，年齡<65歲、女性、ECOG 0分、東亞患者及使用白蛋白紫杉醇患者OS獲益更大。KEYNOTE-407 研究在PD-L1 TPS表達狀態(tài)各亞組中均見到試驗組OS的獲益。兩組的PFS同樣具有顯著性差異，并隨著PD-L1表達的升高，PFS獲益更加明顯。

IMpower131研究中，中位PFS分別為6.3和5.6個月，p=0.0001，減少29%的病情進展風險。從亞組分析來看，所有亞組都看到了免疫聯(lián)合化療的獲益，但與KEYNOTE-407不同的是，年齡亞組中，年齡越大，Atezolizumab聯(lián)合化療的獲益越大。在所有PD-L1表達亞組中均可看到免疫聯(lián)合化療的PFS獲益，這種獲益隨著PD-L1表達升高而更趨明顯。與KEYNOTE-407不同，IMpower131本次分析未能觀察到OS的顯著差異，試驗組與對照組中位OS分別為14.0 vs. 13.9個月（HR=0.96 p=0.6931），可能因為OS數(shù)據(jù)尚不成熟，有待數(shù)據(jù)的進一步更新。但IMpower131對照組指定采用白蛋白紫杉醇 卡鉑，而在KEYNOTE-407中紫杉醇的種類只作為分層因素，根據(jù)既往的研究顯示，白蛋白紫杉醇在肺鱗癌的療效優(yōu)于紫杉醇，這本身就抬高了對照組的療效而可能導致與試驗組差距縮小。此外，從IMpower131后續(xù)治療情況來看，接受了≥1個方案治療的患者比例在試驗組和對照組分別為31.8%和55.9%，這種后續(xù)治療的不平衡也可能會抵消兩組間PFS的差異而導致OS無差異。

對臨床實踐的意義

肺鱗癌占非小細胞肺癌的25％-30％，過去幾十年藥物進展緩慢，免疫治療的發(fā)展改變了這一現(xiàn)狀。今年公布的這兩項研究更是改變了晚期肺鱗癌一線治療的標準，免疫聯(lián)合化療可以產(chǎn)生更強的腫瘤緩解，獲得更長的PFS，而Pembrolizumab更是獲得了更長的OS，而無論PD-L1表達水平。因此，免疫聯(lián)合化療成為晚期肺鱗癌的一線治療新選擇。

從化療方案的選擇來看，KEYNOTE-407結果顯示白蛋白紫杉醇較普通紫杉醇在聯(lián)合治療組獲益更大。既往臨床前研究已提示白蛋白紫杉醇和免疫聯(lián)合治療有更好的協(xié)同作用，同時今年ASCO也報道激素的應用會減弱免疫監(jiān)測點抑制劑的療效，而普通紫杉醇為了預防過敏反應需使用大劑量地塞米松，因此，白蛋白紫杉醇/鉑類聯(lián)合免疫治療會是更優(yōu)的選擇。

今年ASCO也公布了Pembrolizumab一線單藥的KEYNOTE-042研究，該研究同樣獲得了陽性結果，那么晚期肺鱗癌一線選擇免疫聯(lián)合化療，抑或Pembrolizumab單藥呢？KEYNOTE-407 研究在PD-L1 TPS＜1%、1-49%、≥50%人群中，試驗組的死亡風險分別下降39%、43%及36%，可以看到PD-L1表達<50%的患者使用免疫聯(lián)合化療的OS獲益較表達≥50%患者更大。而KEYNOTE-042研究在PD-L1≥50%、≥20%、及≥1%的人群中均看到Pembrolizumab組OS獲益，但隨著PD-L1表達的降低，可以明顯看到OS的獲益在降低，如果將PD-L1表達1-49%的患者合并分析，甚至看到Pembrolizumab與化療的OS無統(tǒng)計學差異。這樣的差異提示我們對于PD-L1＜50%的晚期肺鱗癌，免疫聯(lián)合化療當為不二之選，而對于PD-L1≥50%的晚期肺鱗癌，免疫單藥或聯(lián)合化療均可選，孰優(yōu)孰劣，尚有待隨機對照臨床研究解答。目前在臨床實踐中可結合PS狀態(tài)、腫瘤負荷等因素選擇，對PS狀態(tài)稍差者，免疫單藥因較少的毒性可首選，而腫瘤負荷較大的患者，考慮到化療與免疫治療的協(xié)同作用，可選擇聯(lián)合治療。我們也期待后期更多的研究證據(jù)，幫助我們合理選擇用藥，給肺鱗癌患者帶來更好更可靠的臨床獲益。