數(shù)百年來，科學(xué)家都在研究、運(yùn)用當(dāng)時最先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，迎戰(zhàn)傳染病的威脅。其中，疫苗被廣泛認(rèn)為是人類歷史上最偉大的醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一。本文來自微信公眾號：樂天行動派（ID：letianxingdongpai），作者：凱瑞·楊代爾                                                                          

人們與傳染病的斗爭至少可以追溯到16世紀(jì)，接種疫苗的做法則在17世紀(jì)初就開始在世界范圍內(nèi)興起。這遠(yuǎn)比英國醫(yī)生愛德華·詹納在1796年使用牛痘來預(yù)防天花要早得多——盡管缺乏必要的知識，能夠使用的方法也有限。

但從很早開始，人們就已經(jīng)對傳染病的性質(zhì)和免疫的概念有了樸素的想象和嘗試。而這種與時俱進(jìn)的不斷嘗試，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，正持續(xù)支持著更新、更好的疫苗不斷涌現(xiàn)。

1720年代~1870年代：天花和麻疹

最早有關(guān)疫苗接種，或者說有意通過疫苗來控制傳染病的見解，來源于對天花的觀察與反應(yīng)。

在接種牛痘來預(yù)防天花之前，人們使用的是被稱為“人痘接種術(shù)”，也就是將少量具有傳染性的天花物質(zhì)——膿液、痂，或是其他污染物，作為接種材料，設(shè)法送入未患病者的鼻腔內(nèi)以引發(fā)局部痘疹，從而獲得對天花的免疫力。

這種做法的事實依據(jù)，來源于是人們觀察到天花幸存者不會再次感染天花。

通過人痘接種術(shù)對天花進(jìn)行的有效免疫，很大程度上激勵了這一時期對于其他傳染病的免疫嘗試。

在1758年的一次麻疹流行期間，蘇格蘭醫(yī)生弗朗西斯·霍姆使用血液和麻疹皮疹刮痕的混合物，通過手臂切口為大約12名兒童接種疫苗。

詹納在1796年通過給他的受試者接種牛痘，來誘導(dǎo)天花免疫的著名實驗，也是建立在觀察的基礎(chǔ)上的。

詹納在牛痘接種中

擠奶女工對天花具有明顯的免疫力，這驗證了詹納的理論，即牛痘是一種相對溫和的疾病，乳制品工人從牛身上感染了這種疾病，可能會潛在預(yù)防天花這一更為嚴(yán)重的疾病。

這是醫(yī)學(xué)史上的一個重要里程碑，人類第一次把經(jīng)驗觀察上升到科學(xué)研究。

但是病毒學(xué)家何塞·埃斯帕薩說，“詹納沒有意識到他是在接種細(xì)菌疫苗，在當(dāng)時，他們還不清楚是什么導(dǎo)致了疾病。詹納他缺乏關(guān)于病原體和感染機(jī)制的具體知識，而這些知識幾十年內(nèi)都不會出現(xiàn)。”

19世紀(jì)末到20世紀(jì)初：追尋細(xì)菌

法國民族英雄路易斯·巴斯德向醫(yī)學(xué)界證明，疾病是由微小的不能用肉眼看到的媒介傳播的，而且還認(rèn)識到，需要減弱或削弱微生物，在不足以致病的前提下，誘導(dǎo)產(chǎn)生足夠強(qiáng)的免疫反應(yīng)來預(yù)防疾病。

巴斯德很快將這一認(rèn)識應(yīng)用到疫苗研發(fā)上。1879年，他研制了第一種雞霍亂疫苗。緊隨其后的是1881年的獸用炭疽疫苗。

1885年，巴斯德推出了第一只狂犬病疫苗，標(biāo)志著人類第一次擁有了一種用于暴露后預(yù)防的治療性疫苗。

巴斯德在工作中

巴斯德的成就激起了人們對疫苗接種的廣泛興趣。這種興趣，再加上微生物學(xué)工具、技術(shù)和知識的突飛猛進(jìn)，在科學(xué)史上掀起了一個非凡的時代。很快，科學(xué)家們開始著眼于分離病原體并設(shè)計針對它們的疫苗。

在微生物學(xué)早期開發(fā)的大多數(shù)疫苗，都是針對細(xì)菌性疾病的。細(xì)菌可以很容易地通過各種方法生長、衰減或殺死。在活細(xì)胞中培養(yǎng)病毒，是分子生物學(xué)取得進(jìn)展之前的必要條件，這是研究人員直到20世紀(jì)中葉才清除的障礙。

19世紀(jì)80年代和19世紀(jì)90年代是細(xì)菌疫苗學(xué)的豐收時期，盡管并不是所有的疫苗都取得了成功。

1884年，費蘭開發(fā)出第一支霍亂活細(xì)菌疫苗

1896年，科勒研制出滅活型霍亂疫苗

1896年，哈夫金研制出滅活型鼠疫疫苗

19世紀(jì)90年代，賴特和法伊弗分別研制出滅活型傷寒疫苗

20世紀(jì)20年代，卡爾梅特和古林研制出卡介苗

…………

1930年代~1950年代：組織和細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)展

20世紀(jì)30年代起，科學(xué)家們將注意力從細(xì)菌投向更加微小的致病源——病毒，并開始尋找替代猴子等靈長類動物研制疫苗的新方案。

馬克斯·泰勒，在繁殖和減弱黃熱病病毒方面的嘗試，是這方面的一個重要進(jìn)展。他選擇在小鼠體內(nèi)培養(yǎng)黃熱病病毒，并由此開發(fā)出一種基于小鼠對疫苗接種抗體反應(yīng)的評估方法。

他的疫苗于1938年首次在巴西使用，事實證明，對人類使用是安全和高效的。它只需一劑就可提供終身保護(hù)，即使現(xiàn)在，仍繼續(xù)用于全球黃熱病病毒疫苗生產(chǎn)。

黃熱病毒是人類發(fā)現(xiàn)的第一種病毒

1951年，泰勒因在病毒適應(yīng)方面的創(chuàng)新而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

隨著處理病毒的研究方法開始成熟，一些科學(xué)家將目光投向了脊髓灰質(zhì)炎。

當(dāng)時科學(xué)家們并不知道，任何不覆蓋所有三種血清型脊髓灰質(zhì)炎的疫苗都注定會失敗。

直到1949年，約翰·霍普金斯大學(xué)的博迪安證明存在三種不同抗原類型的脊髓灰質(zhì)炎病毒，有效的疫苗必須阻止所有這些病毒。

同年，恩德斯發(fā)現(xiàn)可以使用人類和猿類的非神經(jīng)細(xì)胞原代培養(yǎng)物，來培養(yǎng)脊髓灰質(zhì)炎病毒，這一突破最終使脊髓灰質(zhì)炎病毒的培養(yǎng)變得更安全、更可靠、更高效。

恩德斯因其貢獻(xiàn)于1954年被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

20世紀(jì)80年代至今：重組革命

20世紀(jì)80、90年代，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，疫苗開發(fā)和生產(chǎn)的方式出現(xiàn)了重大轉(zhuǎn)變。

1981年，希爾曼從受感染捐贈者的血液中分離出抗原，開發(fā)出一種乙肝疫苗。盡管抗原物質(zhì)經(jīng)過了仔細(xì)的提純，并且被認(rèn)為沒有導(dǎo)致任何疫苗接受者患病，但新出現(xiàn)的艾滋病毒危機(jī)意味著，使用人類血液產(chǎn)品生產(chǎn)疫苗是不可取的。

希爾曼在重組DNA技術(shù)中找到了解決方案。通過對酵母細(xì)胞進(jìn)行基因改造以構(gòu)建目標(biāo)蛋白，可以在天然狀態(tài)下高產(chǎn)量地生產(chǎn)乙肝抗原。重組乙肝疫苗于1986年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)。

當(dāng)HIV在1983年被發(fā)現(xiàn)時，一些人認(rèn)為開發(fā)預(yù)防性疫苗的任務(wù)會相對簡單。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)專員赫克勒在1984年做出了臭名昭著的預(yù)測，即疫苗可能在兩年內(nèi)準(zhǔn)備好生產(chǎn)。但直到現(xiàn)在，依然沒有一支已證實切實有效的艾滋病疫苗誕生。

第一支HIV候選疫苗頗有爭議的臨床試驗

不過，基于過往的基因工程疫苗的研究經(jīng)驗，人們還是取得了一定突破——洛伊和席勒利用新的疫苗開發(fā)技術(shù)，通過用人類乳頭瘤病毒(HPV)表面蛋白基因編碼的病毒載體感染酵母細(xì)胞，成功地產(chǎn)生了自組裝病毒樣顆粒(VLP)。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種HPV疫苗。

最近獲得審批通過的新型疫苗——埃博拉病毒重組疫苗，也只是科學(xué)家們采用尖端科學(xué)，開發(fā)針對現(xiàn)有和新興病原體的疫苗的一個縮影。

西班牙流感和未知病毒X

經(jīng)歷了幾個世紀(jì)的努力，疫苗不論是種類還是研發(fā)路徑都有了長足進(jìn)步。但在于病原體的斗爭中，人類遠(yuǎn)沒有到勝利的那一步。

疫苗發(fā)展史上的里程碑事件

疫苗研究中的一個核心難題是，如何針對一種未知病毒開展研發(fā)。

1918年流感大流行時，人們就經(jīng)歷過這樣一次挑戰(zhàn)。當(dāng)時，人們對流感的具體原因知之甚少。隨著這種病原體在全球傳播，造成了超過5000萬人死亡的慘劇。比起不斷接診病患，醫(yī)生們更為頭痛的是，無法找到病原體。

在西班牙流感大流行之前，科學(xué)家們不確定流感是否是一種可歸因于特定病原體的特定疾病。他們對于疫苗的嘗試也都無功而返。最終是針對大流行的報告幫助科學(xué)家們得出了結(jié)論。

流感是一種持續(xù)發(fā)生變異的病毒，這使得人們不得不每年針對病毒進(jìn)行預(yù)測，并據(jù)此研制有針對性的疫苗。

目前，針對流感疫苗的研究集中在流感病毒的結(jié)構(gòu)上，這些結(jié)構(gòu)在變異過程中相對穩(wěn)定。而基于這些結(jié)構(gòu)展開的免疫方法，將不僅能提供針對季節(jié)性流感的長期保護(hù)，還能對潛在的新型病毒毒株提供保護(hù)。

病菌在不斷變異，科學(xué)技術(shù)也在與時俱進(jìn)。我們與傳染病的斗爭仍在繼續(xù)…...

本文來自微信公眾號：樂天行動派（ID：letianxingdongpai），作者：凱瑞·楊代爾