癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作為特征。該病是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率僅次于卒中。本文總結(jié)了癲癇患者常用藥物的用藥提示，希望對(duì)廣大讀者有所幫助。

（1）不良反應(yīng)　

①常見不良反應(yīng)：腹痛腹瀉、惡心嘔吐、消化不良、胃腸道痙攣、月經(jīng)周期改變等。

②偶見不良反應(yīng)：變應(yīng)性皮疹、血小板減少或血小板凝集抑制以致異常出血或淤斑、肝中毒出現(xiàn)球結(jié)膜和皮膚黃染、聽力下降和可逆性聽力損壞等。

③少見或罕見不良反應(yīng)：便秘、嗜睡、脫發(fā)、眩暈、疲乏、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、異常興奮、不安和煩躁等；長(zhǎng)期服用偶見引發(fā)胰腺炎及急性重型肝炎。

（2）禁用與慎用

血液病、腎損害、器質(zhì)性腦病患者慎用；對(duì)本藥過敏、卟啉癥、急性肝炎、慢性肝炎、個(gè)人或家族有嚴(yán)重肝炎史，特別是藥物所致肝炎患者禁用；孕婦、哺乳期婦女慎用。

（3）其他

①飯后立即服用可減少胃腸道反應(yīng)。

②對(duì)實(shí)驗(yàn)室診斷存在一定干擾，使尿酮試驗(yàn)出現(xiàn)假陽(yáng)性，使乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血清膽紅素輕度升高，使出血時(shí)間延長(zhǎng)，使甲狀腺功能檢測(cè)改變。

③用藥期間須注意隨訪監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝（腎）功能。

④停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，以防再次出現(xiàn)發(fā)作；取代其他抗驚厥藥物時(shí)，應(yīng)逐漸增加用量，而被取代藥物應(yīng)逐漸減量。

⑤外科手術(shù)或其他急癥治療時(shí)，應(yīng)考慮可能遇到的時(shí)間延長(zhǎng)，或中樞神經(jīng)抑制藥物作用增強(qiáng)等情況。

⑥發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，往往提示血漿丙戊酸鈉濃度＞120 μｇ/ml，故建議有條件的醫(yī)院定期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。⑦出現(xiàn)意識(shí)障礙、肝功能異常、胰腺炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。

（1）不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)包括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和失眠等；其他不良反應(yīng)包括復(fù)視、視力模糊、結(jié)膜炎、胃腸道紊亂（包括嘔吐和腹瀉）、激惹/攻擊行為、共濟(jì)失調(diào)、焦慮、精神錯(cuò)亂和幻覺等。曾有與過敏綜合征有關(guān)或無關(guān)的血液學(xué)異常報(bào)告，包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞總數(shù)減少、貧血、血小板減少、全血細(xì)胞減少和非常罕見的再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏。曾有運(yùn)動(dòng)紊亂如抽搐、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫的報(bào)告。曾有合并帕金森病的患者，服用本藥加重其帕金森癥狀的報(bào)告。

（2）禁用與慎用

禁用于已知對(duì)拉莫三嗪和本藥中任何成分過敏的患者。

（3）其他

當(dāng)與其他抗癲癇藥合用時(shí)，突然停用本藥可能引起癲癇反彈發(fā)作。除非出于安全性的考慮（例如嚴(yán)重皮疹）要求突然停藥，否則本藥應(yīng)在２周內(nèi)逐漸減量至停藥。當(dāng)欲停止使用其他合用的抗癲癇藥物以采用本藥單藥治療，或在本藥單藥治療中添加其他抗癲癇藥物時(shí)，均應(yīng)考慮對(duì)拉莫三嗪藥代動(dòng)力學(xué)的影響。本藥屬于較弱的二氫葉酸還原酶抑制藥，長(zhǎng)期服用有可能干擾葉酸代謝。然而相關(guān)研究顯示，患者長(zhǎng)期用藥達(dá)１年，拉莫三嗪未致血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞平均容量和血清或紅細(xì)胞的葉酸濃度發(fā)生明顯變化，甚至用藥長(zhǎng)達(dá)５年對(duì)紅細(xì)胞的葉酸濃度也無顯著影響。

在晚期腎衰竭患者的單劑量研究中，血漿中拉莫三嗪濃度沒有發(fā)生顯著改變，但可以預(yù)計(jì)葡萄糖醛酸代謝物會(huì)出現(xiàn)蓄積，故腎衰竭患者用藥期間須注意加強(qiáng)相關(guān)監(jiān)測(cè)。本藥主要通過肝代謝清除，由于尚未對(duì)肝功能嚴(yán)重?fù)p害患者使用本藥進(jìn)行安全性研究，故此類患者暫不推薦使用本藥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，嚴(yán)重驚厥發(fā)作包括癲癇持續(xù)狀態(tài)可導(dǎo)致橫紋肌溶解、多器官功能失調(diào)和彌散性血管內(nèi)凝血，甚至可能致死。應(yīng)用本藥也曾發(fā)生過類似的情況。

（1）不良反應(yīng)

①常見不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，表現(xiàn)為視力模糊、復(fù)視、眼球震顫。

②少見不良反應(yīng)包括變態(tài)反應(yīng)、Stevens-Johnson綜合征、兒童行為障礙、嚴(yán)重腹瀉、稀釋性低鈉血癥或水中毒、紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)及時(shí)停藥。

③罕見不良反應(yīng)包括腺體瘤或淋巴結(jié)瘤、粒細(xì)胞減少、骨髓抑制、心血管影響（房室傳導(dǎo)阻滯等）、中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)、變應(yīng)性肝炎、低血鈣癥等，應(yīng)及時(shí)停藥。

（2）禁用與慎用

乙醇中毒、嚴(yán)重心臟疾病、糖尿病、青光眼、對(duì)其他藥物有血液方面不良反應(yīng)史、尿潴留等患者慎用；對(duì)本藥或三環(huán)類抗抑郁藥過敏、房室傳導(dǎo)阻滯、血常規(guī)及血清鐵嚴(yán)重異常、骨髓抑制等患者禁用；孕婦及哺乳期婦女禁用。

（3）其他

①本藥飯后立即服用可減少胃腸道反應(yīng)。

②對(duì)實(shí)驗(yàn)室診斷存在一定干擾，可使血尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、血清膽紅素、尿糖、尿蛋白等測(cè)試值升高，甲狀腺功能檢測(cè)值降低，血鈣濃度降低。

③用藥期間須注意隨訪監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿常規(guī)、肝（腎）功能、卡馬西平血藥濃度等。

（1）不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng)（如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)），引發(fā)肝炎的病例報(bào)道罕見。在臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕到中度，并且是一過性的，主要發(fā)生在治療開始階段。

（2）禁用與慎用

已知對(duì)本藥任何成分過敏者、房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。

（3）其他

在使用降低血鈉水平藥物治療的同時(shí)使用本藥治療者，應(yīng)注意進(jìn)行血清鈉水平監(jiān)測(cè)。另外，心力衰竭患者應(yīng)定期進(jìn)行體質(zhì)量監(jiān)測(cè)，以確定是否存在液體潴留。如果出現(xiàn)液體潴留或心功能惡化表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)測(cè)定血清鈉水平。如果明確存在低鈉血癥，應(yīng)適當(dāng)限制液體攝入。盡管臨床試驗(yàn)沒有提示奧卡西平治療能夠?qū)е滦呐K傳導(dǎo)阻滯，然而從理論上講，對(duì)有心臟傳導(dǎo)疾病的患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果懷疑出現(xiàn)肝損害，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查，以決定是否終止本藥治療。

與其他抗癲癇藥相同，本藥應(yīng)避免突然停藥，應(yīng)逐漸減少藥量，以避免誘發(fā)癇性發(fā)作（發(fā)作加重或癲癇持續(xù)狀態(tài)）。如果由于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而不得不突然停藥，應(yīng)在合適的抗癲癇藥（如地西泮靜脈或直腸給藥，苯妥英鈉靜脈給藥）發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另一種抗癲癇藥，并在嚴(yán)格的專業(yè)觀察下進(jìn)行。本藥與激素類避孕藥同時(shí)使用時(shí)，容易導(dǎo)致避孕藥物失效，建議改用其他非激素類避孕藥。接受本藥治療期間應(yīng)避免飲酒，以免發(fā)生附加的鎮(zhèn)靜作用。服用本藥能夠產(chǎn)生眩暈和嗜睡，導(dǎo)致反應(yīng)能力下降，故應(yīng)避免駕駛車輛和操控機(jī)械。

（1）不良反應(yīng)

①常見不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、上腹部不適、食欲缺乏等；少見不良反應(yīng)包括眩暈、頭痛、嗜睡、幻覺及呃逆；偶見粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞總數(shù)減少、再生障礙性貧血；有時(shí)可引起肝（腎）損害，故用藥期間需注意監(jiān)測(cè)肝（腎）功能變化。

②個(gè)別患者可出現(xiàn)蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)立即停藥。

③本藥與甲琥胺、苯琥胺可發(fā)生交叉變態(tài)反應(yīng)。

（2）藥物相互作用

①本藥與堿性藥物合用時(shí)，可減慢本藥的腎排泄，使血藥濃度增高，作用增強(qiáng)；本藥與酸性藥物合用時(shí)，可加速本藥的腎排泄，作用降低。故需適當(dāng)調(diào)整劑量。②與三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類抗精神病藥合用，可降低抗驚厥效應(yīng)。③與卡馬西平合用，兩者代謝均加快。

（3）禁用與慎用

貧血患者慎用；對(duì)本藥過敏者禁用；孕婦及哺乳期婦女慎用。

（4）其他

①對(duì)于大、小發(fā)作混合性癲癇的治療，應(yīng)合用苯巴比妥或苯妥英鈉。

②本藥與食物或牛奶同服，可減少對(duì)胃部刺激。

③停藥時(shí)須逐步減量，以免出現(xiàn)失神狀態(tài)。

④當(dāng)本藥用于代替其他抗癲癇藥時(shí)，應(yīng)逐步增量。

⑤合并用藥時(shí)應(yīng)逐步增加劑量。

⑥當(dāng)與靜脈注射地西泮合用時(shí)，初次劑量可以適當(dāng)增大，以便迅速達(dá)到有效血藥濃度40~100 μｇ/ml。

⑦成人劑量超過每天1.5 ｇ、６歲以下兒童劑量超過每天１.0 ｇ時(shí)，須密切觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

⑧本藥與琥珀酰亞胺類藥物（如甲琥胺、苯琥胺等）合用可能出現(xiàn)交叉變態(tài)反應(yīng)。

⑨服用本藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞和肝（腎）功能變化。

（1）不良反應(yīng)

常見全身不良反應(yīng)為乏力。神經(jīng)系統(tǒng)不適表現(xiàn)包括嗜睡、健忘、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、頭暈、頭痛、運(yùn)動(dòng)過度、震顫等；精神心理變化包括易激動(dòng)、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、神經(jīng)質(zhì)、人格改變、思維異常等；消化系統(tǒng)不適表現(xiàn)包括腹瀉、消化不良、惡心嘔吐等；代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙主要表現(xiàn)為食欲減退，尤其是當(dāng)患者同時(shí)服用托吡酯時(shí)食欲減退的危險(xiǎn)性增加；耳及迷路系統(tǒng)異常表現(xiàn)為眩暈；呼吸系統(tǒng)異常表現(xiàn)為咳嗽增加；皮膚和皮下組織異常表現(xiàn)為皮疹；血液和淋巴系統(tǒng)異常變化包括白細(xì)胞總數(shù)減少、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少、血小板減少等。本藥上市后報(bào)道的不良事件主要為脫發(fā)。

（2）其他

由于個(gè)體敏感度存在差異，在治療初始階段或劑量增加后，可能產(chǎn)生嗜睡或其他中樞神經(jīng)癥狀，故對(duì)于正在服用本藥的患者，避免需要技巧的操作，如駕駛汽車或者操控機(jī)械。

（1）不良反應(yīng)

發(fā)生率約20％，以輕度居多，往往是在迅速加藥過程中出現(xiàn)，但持續(xù)時(shí)間一般不超過４個(gè)月。按照不良反應(yīng)癥狀出現(xiàn)的頻度，依次為頭暈、疲乏、復(fù)視、眼球震顫、嗜睡、精神異常、思維紊亂、共濟(jì)失調(diào)、厭食、注意力不集中等。

（2）藥物相互作用

與肝酶誘導(dǎo)藥物（如苯妥英鈉和卡馬西平）合用時(shí)，可降低本藥的血漿濃度；服用地高辛治療的患者加用和停用本藥時(shí)，都應(yīng)注意監(jiān)測(cè)地高辛的血清濃度；同時(shí)口服炔諾酮/炔雌醇避孕藥，可使雌激素作用下降。

（3）禁用與慎用

已知對(duì)本藥過敏者禁用。

（4）其他

服用時(shí)不受進(jìn)食影響。停藥應(yīng)逐漸減量，以免出現(xiàn)癲癇發(fā)作，一般可每周減量100 ｍｇ，某些患者在無并發(fā)癥的情況下停藥過程可適當(dāng)加快。駕駛車輛及操控機(jī)械時(shí)易發(fā)生危險(xiǎn)，應(yīng)加以注意。接受本藥治療的患者，有出現(xiàn)假性近視和繼發(fā)性閉角型青光眼的報(bào)道，須立即停藥并降低眼內(nèi)壓。

參考資料：

癲癇臨床合理用藥，莊佳芳、侯振世、貢聯(lián)兵，《人民軍醫(yī)》，2020年1月

編輯 | 丁慧鑫

審校 | 董曉慧