當(dāng)?shù)貢r(shí)間 4 月 2 日，華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授、蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)泰斗 David Baker 所領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》雜志上發(fā)表報(bào)告稱，他們制造出了具有分子邏輯門功能的人造蛋白質(zhì)。

這些“智能”蛋白質(zhì)，就像電路中的電子元件一樣，可以用作設(shè)計(jì)“生物電路”并對(duì)復(fù)雜的系統(tǒng)行為進(jìn)行編程控制，比如在細(xì)胞內(nèi)控制基因的開啟和關(guān)閉。

研究人員通過“智能”蛋白質(zhì)，設(shè)計(jì)出了類似于集成電路中的 AND、OR、NAND、NOR、XNOR、NOT 邏輯門，由于所使用的組件是超穩(wěn)定蛋白質(zhì)，因此不需要額外的細(xì)胞機(jī)制，這些邏輯門可以在細(xì)胞內(nèi)外的各種條件下發(fā)揮作用。

在這項(xiàng)研究中，研究人員還在無細(xì)胞提取物、酵母細(xì)胞、T 細(xì)胞中對(duì)這些邏輯門功能進(jìn)行了驗(yàn)證，成功實(shí)現(xiàn)對(duì)人類 T 細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的調(diào)控，有望在未來提高癌癥細(xì)胞治療 CAR-T 療法的持久性和安全性。

“生物工程師以前曾用 DNA、RNA 和修飾過的天然蛋白質(zhì)制造出邏輯門，但這些都不理想。我們的邏輯門由全新設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)制成，更加模塊化和通用化，可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。”論文通訊作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授、蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長 David Baker 說。

值得一提的是，David Baker 近幾年一直被認(rèn)為是諾獎(jiǎng)熱門人選。而他的學(xué)生，在華盛頓大學(xué)進(jìn)行博士后研究的陳子博，也是當(dāng)今科學(xué)界最為出色的青年才俊之一。

陳子博在博士研究生期間，在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)界的泰斗 David Baker 博士和 Frank DiMaio 博士的指導(dǎo)下，開始從頭設(shè)計(jì)可編程且模塊化相互作用的蛋白質(zhì)。

2019 年，28 歲的陳子博因其設(shè)計(jì)了可編程并且模塊化的人工蛋白質(zhì)，獲得《科學(xué)》雜志和 SciLifeLab 頒發(fā)的 2019 年度青年科學(xué)家獎(jiǎng)，每年全球獲此殊榮的僅有四人！同年，陳子博還被評(píng)選為《麻省理工科技評(píng)論》中國區(qū)“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人”。

作為本篇論文的第一作者，陳子博表示，“整個(gè)阿波羅 11 號(hào)制導(dǎo)計(jì)算機(jī)都是由電子或非門（NOR）構(gòu)成的。我們成功地制造了以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的 NOR 門，雖然它們不像 NASA 的制導(dǎo)計(jì)算機(jī)那樣復(fù)雜，但卻是從零開始設(shè)計(jì)復(fù)雜生物電路的關(guān)鍵一步。”

無論是電子器件還是生物部件，邏輯門都能以預(yù)定的方式感知和響應(yīng)信號(hào)。其中最簡單的“與門”，是在一個(gè)輸入和另一個(gè)輸入同時(shí)存在時(shí)才產(chǎn)生輸出。例如，在鍵盤上鍵入時(shí)，按下 Shift 鍵和 a 鍵將產(chǎn)生大寫字母 A。

由生物部件制成的邏輯門，旨在將這種控制過程引入生物工程系統(tǒng)。在活細(xì)胞內(nèi)運(yùn)作恰當(dāng)?shù)倪壿嬮T程序，比如當(dāng)滿足兩種不同分子的存在——或者一種存在而不是另一種存在時(shí)——可以使細(xì)胞產(chǎn)生特定的輸出，例如激活或抑制一個(gè)基因。

眾所周知，蛋白質(zhì)是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分，也是一切生命系統(tǒng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，密切參與著從觸發(fā)免疫反應(yīng)到大腦思考的每一個(gè)生理過程。如果把基因比作構(gòu)成生命的 0 和 1，那么蛋白質(zhì)就是構(gòu)成生命的程序代碼。

在繁雜的細(xì)胞信號(hào)通路和行為決策過程中，蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用至關(guān)重要，因此，控制蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用，一直是設(shè)計(jì)生物電路的核心挑戰(zhàn)。

不過，以往創(chuàng)造生物邏輯電路的努力，往往集中在 DNA、轉(zhuǎn)錄或 RNA 水平的控制上。雖然近年來通過重連天然信號(hào)通路，已經(jīng)誕生了以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的生物電路，然而由于這些方法可依賴的組件有限，這也限制了該生物電路的模塊化和可擴(kuò)展性。

含有蛋白質(zhì)“和門”的細(xì)胞概念圖，這些邏輯門被設(shè)計(jì)用來檢測多種信號(hào)，當(dāng)信號(hào)滿足條件時(shí)細(xì)胞會(huì)發(fā)出熒光

陳子博等人報(bào)告的邏輯門系統(tǒng)設(shè)計(jì)，利用了蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)的優(yōu)勢。所謂蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)，就是依賴于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的測定和分子模型的建立，按照蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，綜合運(yùn)用各學(xué)科的技術(shù)手段，人工設(shè)計(jì)比天然蛋白質(zhì)性能更優(yōu)越的新型蛋白質(zhì)。

如果基于蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)邏輯門電路，調(diào)節(jié)任意蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的相互作用，將能夠?yàn)榧?xì)胞內(nèi)外基于蛋白質(zhì)的控制系統(tǒng)打開大門，實(shí)現(xiàn)像計(jì)算機(jī)編程一樣，在分子水平上控制生命，對(duì)未來的藥物設(shè)計(jì)和合成生物學(xué)有重大意義。

David Baker 實(shí)驗(yàn)室此前通過蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)數(shù)千種不同蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)，它們呈現(xiàn)出科學(xué)家們預(yù)測的形狀，而且與自然界中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)有很大不同。蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)技術(shù)的發(fā)展，也帶來了深刻的科學(xué)進(jìn)步——蛋白質(zhì)可以由人而不是自然界設(shè)計(jì)。

David Bake

“我們現(xiàn)在可以從頭開始創(chuàng)造蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)我們想要的?！?/span>David Baker 博士曾說道。

因此，通過人工設(shè)計(jì)的“智能”蛋白質(zhì)，研究人員可以構(gòu)建更復(fù)雜的蛋白質(zhì)邏輯門電路。理論上，任何可以被蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)的功能，都可以置于蛋白質(zhì)邏輯門的控制之下。

基于蛋白質(zhì)的多種邏輯門電路

而且這種基于蛋白質(zhì)的生物電路，和計(jì)算機(jī)電路一樣具有模塊化、可擴(kuò)展性、可組合性等優(yōu)點(diǎn)。研究人員認(rèn)為，控制元件的模塊化和協(xié)同性，再加上從頭設(shè)計(jì)無限數(shù)量蛋白質(zhì)成分的能力，也使得在廣泛的生物功能上設(shè)計(jì)復(fù)雜的蛋白質(zhì)翻譯后控制邏輯成為可能。

電路中的“和門”與蛋白質(zhì)“和門”

此外，研究人員通過設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)邏輯門電路，成功調(diào)節(jié)細(xì)胞中控制T細(xì)胞衰竭相關(guān)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。

工程化 T 細(xì)胞療法（CAR-T）被認(rèn)為是當(dāng)前最有前途的癌癥治療方式，但其對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果在一定程度上受到T細(xì)胞衰竭的限制，也就是說，經(jīng)過基因改造的 T 細(xì)胞，只能戰(zhàn)斗一定的時(shí)間。

“被編程為更長壽的 T 細(xì)胞，對(duì)病人來說意味著更有效的個(gè)性化治療?！?/strong>陳子博說。

細(xì)胞編程時(shí)代

我們當(dāng)前所使用的計(jì)算機(jī)，都是用芯片等材料組裝的物理機(jī)器。近些年來，隨著基因技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，生物工程師們企圖通過細(xì)胞編程，讓細(xì)胞變成有一臺(tái)臺(tái)“活”的計(jì)算機(jī)，并誕生了一個(gè)全新領(lǐng)域——合成生物學(xué)。

在合成生物學(xué)中，科學(xué)家們模仿電器工程的概念，提出了“生物組件”，即模塊化、可編程的 DNA、RNA 片段或蛋白質(zhì)。通過不同生物組件的組裝，就可以像計(jì)算機(jī)的程序一樣，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)控、修改和創(chuàng)造。因此，合成生物學(xué)的目標(biāo)，就是利用計(jì)算機(jī)工作原理，將細(xì)胞作為硬件，基因作為軟件，來組裝出人工全新生命體。