問答環(huán)節(jié)

任何決定的核心都應該是確保受試者的安全。申辦方應與研究者和倫理審查委員會（IRB）/獨立倫理委員會（IECs）協(xié)商，評估是否按照方案繼續(xù)臨床試驗，服用試驗藥物或停止使用，甚至停止參與試驗是受試者安全和權益保護的最佳方式。這些決定將取決于具體情況，包括試驗藥物的性質(zhì)、進行適當安全監(jiān)測的能力、對試驗藥物供應鏈的潛在影響以及試驗中所涉疾病的性質(zhì)。作為評估的一部分，申辦方在決定如何或是否進行臨床試驗時，應仔細考慮臨床試驗行為的以下方面：

參與研究的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC），如果已經(jīng)建立，可以為上述評估提供支持。由于DMC的主要職責是確保參與試驗受試者的安全，DMC對因COVID-19導致的修改而影響對受試者安全的評估是很重要的。

繼續(xù)試驗的風險和益處可能不同于啟動試驗的決定（除了旨在評估試驗治療或COVID-19疫苗的試驗）。鑒于不斷變化的情況，可能對研究人員、工作人員和供應鏈產(chǎn)生越來越大的影響，申辦方應仔細考慮有效降低風險的能力，以確保受試者的安全和試驗的完整性。此外，重要的是要考慮啟動試驗是否會干擾聯(lián)邦和州當局為控制病毒而實施的公共衛(wèi)生措施。

在某些情況下，試驗藥物（藥物、生物制品或醫(yī)療器械）似乎為試驗受試者提供了益處。申辦方應仔細考慮與背景相關的問題，從而決定在COVID-19大流行期間是否繼續(xù)服用或使用此類產(chǎn)品，包括受試者是否可能受益于試驗產(chǎn)品的治療，是否有合理的替代治療，正在治療的疾病或情況的嚴重性，以及在必要時切換到其他治療方法所涉及的風險。FDA認識到，在某些情況下，例如由于缺乏產(chǎn)品供應或無法管理或確保試驗產(chǎn)品的安全使用，可能有必要在試驗中停止試驗產(chǎn)品的管理。如研究者認為試驗產(chǎn)品對個別受試者有臨床益處，但停止試驗產(chǎn)品可能會帶來重大風險，申辦方應在與相關審查部門討論后，考慮修改方案，停用試驗藥物。如果受試者被終止試驗治療，在終止后有適當?shù)墓芾硎呛苤匾摹?/span>

FDA認識到，在COVID-19大流行期間，申辦者可能需要修改方案規(guī)定的SOP。如本指南正文所述，對于因當前COVID-19大流行的影響而導致的方案偏離，申辦方應記錄具體的方案偏離和偏離的原因。申辦方可以使用其標準流程記錄方案偏差，或者考慮到此類偏差的預期數(shù)量較大，則可以使用其他記錄方法。例如，如果訪問是通過電話/視頻聯(lián)系進行的，而不是在研究方案中指定的研究地點，則提供由于當前COVID-19情況而偏離方案的所有研究訪問列表（例如，列出研究參考號、患者ID、訪問日期）的文件也可以被接受。

對于研究范圍內(nèi)的方案實施變更，為防止對受試者造成迫在眉睫的危害所必需的方案修正通?？梢粤⒓磳嵤?，隨后提交倫理委員會正式批準，并通過向IND或IDE提交方案修正案通知FDA。[1]

對于IND下的研究，21 CFR§312.30（b）規(guī)定申辦方需要提交一份方案修正案，說明對受試者安全有重大影響的I期方案的任何變更，或?qū)κ茉囌甙踩兄卮笥绊懙腎I期和III期方案的任何變更，研究范圍，或是研究的科學性。暫停試驗以減少潛在的COVID-19接觸通常不會顯著影響受試者的安全性、研究范圍或研究的科學質(zhì)量；因此，根據(jù)法規(guī)，暫停試驗不需要提交方案修正案。

一旦提交給FDA并獲得IRB批準，就可以實施無需防止對受試者的緊急安全風險的方案修正案。FDA認識到，在大流行的迅速演變情況下，可能需要一系列改變來解決這些情況。將若干方案修改合并為一項方案修正案是可以接受的，但應迅速進行。研究者必須將IRB批準和FDA提交實施修改的方案修正案之前發(fā)生的對方案規(guī)定流程的任何修改記錄為方案偏離。

對于IDE下的研究，《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第812.35（a）節(jié)通常要求在實施研究計劃變更前獲得FDA的事先批準。然而，根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21卷第812.35（a）（3）節(jié)，申辦方根據(jù)可信信息確定的方案變更不影響研究結(jié)果的有效性、患者可能的利益風險關系、研究計劃的科學可靠性或權利，如果申辦方在實施變更后的5天內(nèi)向FDA報告變更，則未經(jīng)FDA事先批準，可對受試者進行安全或獲益的管理。由于圍繞COVID19影響的獨特和不斷變化的情況，我們理解，在要求的時間范圍內(nèi)提交5天的通知可能是一項挑戰(zhàn)。申辦方可在提交5天通知時合并已實施的變更，并應盡快更新IDE。

對于IND研究，申辦方應提交對IND的正式修訂，并在附信首頁中添加以下信息：

提交給IDE的內(nèi)容應該包含方案的跟蹤更改版本，以便于審查。

FDA法規(guī)允許在未經(jīng)FDA事先審查或批準的情況下對試驗計劃或方案進行更改，前提是更改旨在消除明顯的直接危害或保護受試者的生命和健康。因此，必須更改方案行為，以立即確保受試者安全，如進行電話或視頻聯(lián)系訪視進行安全訪視，而不是現(xiàn)場訪問，可立即實施，隨后由IRB審查并通知FDA。由于這是一個方案偏離（直到修正案被批準），如上所述所需偏離的文件通常是可以接受的（即列出每個偏離的文件（研究ID、受試者ID和日期））。例如，記錄所有方案規(guī)定的隨訪將通過電話聯(lián)系而不是現(xiàn)場隨訪，要求親自隨訪的流程將不進行，或通過其他方式（視情況而定）執(zhí)行。由于電話或視頻聯(lián)系隨訪的變更可能會導致某些方案要求的流程無法執(zhí)行（如生命體征、安全實驗室研究的血液樣本等），申辦方必須評估對受試者安全的潛在影響，并考慮如何減輕受試者的風險，包括停止試驗藥物的需要。

對于IDE研究，申辦方必須在得知偏離后的5個工作日內(nèi)向FDA報告為解決迫在眉睫的安全風險而實施的偏離。我們認識到，與COVID-19大流行有關的挑戰(zhàn)可能使我們難以滿足這一時限。申辦方在提交5天報告時可以合并實施的偏離，并應盡快更新FDA。

如本指南正文所述，重要的是為每個受試者獲取特定信息，解釋缺失方案特定信息的基礎，包括與COVID-19的關系（例如，由于COVID-19而錯過的研究隨訪或研究中止）。臨床研究報告中總結(jié)的這些信息將有助于申辦方和FDA。如果不可能在病例報告表中獲取這些信息，申辦方可以制定流程，以便在將數(shù)據(jù)提交給FDA時，以能夠進行適當分析的方式，系統(tǒng)地跨研究中心獲取這些數(shù)據(jù)。申辦方還可以采用新的措施來獲取研究中心狀態(tài)、研究中心級別或供應商級別方案偏離以及過程偏離。

如果擔心暴露于COVID-19的風險，可在家中交付不會增加任何新的安全風險的試驗產(chǎn)品，從而保護受試者不用到臨床試驗現(xiàn)場。在所有情況下，F(xiàn)DA法規(guī)中關于保持所需試驗產(chǎn)品儲存條件和試驗產(chǎn)品責任的要求仍然存在；這些要求必須得到解決和記錄（21 CFR312.60；312.62和812.140）。如果方案表明原來以藥房配藥方式在家給藥，改為直接向受試者發(fā)貨，則需要對方案進行修改，以允許在家交付試驗藥物。如果在家交付的范圍僅限于某些受試者，而不是方案中描述的整個人群，則通過方案偏離記錄試驗藥物給藥發(fā)放方式的變化也可以接受。如果試驗藥物發(fā)放方式的變化隨后被包括在方案修正案中，那么這種變化可能是“累積”修正案的一部分，該修正案包括一些累積的變化，而不是緊急的方案變化

申辦方應考慮由于無法到達臨床試驗現(xiàn)場而錯過試驗藥物輸注的受試者的安全風險。一般來說，通常在醫(yī)療環(huán)境下使用的試驗藥物，建議咨詢適當?shù)腇DA審查部門，以了解替代用藥方法的計劃（例如，由受過培訓但非研究人員提供的家庭護理或替代用藥方法）。例如，對于可能改變儲存和處理條件可能對產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的復雜試驗產(chǎn)品（如細胞治療和基因治療產(chǎn)品），強烈建議咨詢FDA。在所有情況下，維持所需試驗產(chǎn)品儲存條件（配制前后）的適用要求、試驗手冊中的試驗產(chǎn)品配制規(guī)范和試驗產(chǎn)品責任仍然存在，必須加以解決和記錄。如果修改方案以允許替代性的現(xiàn)場注射，則應考慮儲存條件和試驗產(chǎn)品的責任。當不能做出適當?shù)奶娲才艜r，在確定停止試驗藥物治療的情況，同時繼續(xù)參與研究（盡管可能延遲評估）可能是一個適當?shù)倪x擇。

FDA認識到，在COVID-19大流行期間，監(jiān)查員可能無法及時進入試驗現(xiàn)場進行現(xiàn)場監(jiān)查。申辦方應努力尋找其他方法來保持受試者的安全和試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，在適當和可行的情況下，如加強中央監(jiān)查、與現(xiàn)場電話聯(lián)系了解研究流程、受試者的狀態(tài)和研究進展，或遠程監(jiān)查已入組試驗的受試者。FDA認識到，現(xiàn)場監(jiān)查的延遲可能導致臨床試驗現(xiàn)場GCP不合規(guī)（包括方案偏離）的延遲（包括并非由于COVID-19影響而導致的方案偏離）。申辦方應仔細記錄無法或不得不延遲對研究機構(gòu)進行監(jiān)查的情況。申辦方/監(jiān)查員還應在其文件中包括在臨床現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的方案偏離或其他GCP不合規(guī)問題，無論延遲確認是否由于延遲監(jiān)查所致。FDA認識到，由于COVID-19的控制措施，研究機構(gòu)會出現(xiàn)特殊情況，在評估檢查觀察結(jié)果時會考慮這些情況。

FDA法規(guī)通常要求受試者的知情同意書應使用IRB批準的書面同意書進行記錄，并在同意時由受試者或受試者的合法授權代表簽字并注明日期（21 CFR50.27（a））。根據(jù)COVID-19感染控制措施，如果簽署知情同意書的受試者處于COVID-19隔離狀態(tài)，則以下流程將滿足此要求的文檔記錄。

- 如果技術可行，應考慮采用電子方式獲得知情同意

- 當不能以電子方式取得知情同意時，申辦方應考慮采取下列步驟：