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臨床試驗注冊制度,指在臨床試驗實施前就在公共數(shù)據(jù)庫公開試驗設計信息,并跟蹤和報告試驗結果。臨床試驗注冊制度不僅有利于增加臨床試驗信息的 透明度、減少發(fā)表偏倚,更有利于保障臨床試驗質量、增加試驗過程的規(guī)范性和試驗結果的可信度,已成為當今臨床試驗發(fā)展的主流趨勢[1-2]。 我國中醫(yī)藥領域對臨床試驗注冊的重視程度和實踐情況不容樂觀,以美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov)為例,截止 2012年4月,共有170多個國家和地區(qū)的超過12萬項臨床試驗在其數(shù)據(jù)庫注冊,而中醫(yī)藥相關的臨床試驗只有200余項,在這200余項中,由中國大陸 注冊的僅不到半數(shù)[3],這種情況不利于中醫(yī)臨床試驗的發(fā)展和與時俱進,亟需中醫(yī)藥科研人員加以重視。目前,國際上重要的臨床試驗注冊機構有 ClinicalTrials.gov、英國國立研究注冊庫(NRR)、世界衛(wèi)生組織臨床試驗注冊平臺(ICTRP)等。本文就 ClinicalTrials.gov臨床試驗方案注冊的流程和信息填寫要求等作一介紹,希望對中醫(yī)藥臨床科研人員有所啟發(fā)。 1 簡介 ClinicalTrials.gov是美國國立醫(yī)學圖書館(NML)與美國食品與藥物管理局(FDA)1997年開發(fā),2002年2月正式運 行的臨床試驗資料庫[4]。其主旨有二：①向患者、醫(yī)療衛(wèi)生人員和社會大眾提供臨床試驗信息的查詢服務;②向醫(yī)學科研人員和機構提供臨床試驗注冊服務。 ClinicalTrials.gov是目前國際上最重要的臨床試驗注冊機構之一,其注冊和查詢臨床試驗均為免費,被譽為公開化、國際化臨床試驗注冊的典 范[5]。 2 注冊流程 ClinicalTrials.gov要求在其數(shù)據(jù)庫注冊的臨床試驗必須符合倫理和當?shù)胤ㄒ?guī)兩個條件。注冊流程具體如下：首先,申請研究方案注 冊系統(tǒng)(Protocol Registration System,PRS)賬號。PRS賬號分為兩種：一種是單位賬號,申請時登陸http://prsinfo. /gettingOrgAccount.html,本賬號適用于機構使用者,用于在一個機構內(nèi)進行的多個臨床試驗注冊;另一種是個人賬號,申請時登陸http://inicaltrials. gov/gettingIndivAccount.html,用于個人研究者進行臨床試驗注冊。申請后2個工作日內(nèi),Clinical Trials.gov生成賬號,并以電子郵件告知申請者如何登陸PRS并注冊臨床試驗。獲得PRS賬號后,登陸https://register. 即可進行臨床試驗方案注冊,即試驗方案信息單元的填寫。 3 試驗方案信息單元及填寫要求 在ClinicalTrials.gov進行一個完整方案注冊,需要填寫的內(nèi)容幾乎涵蓋了臨床試驗的方方面面,大致可以分為研究方案名稱和背景 資料、FDA相關信息、受試者評審信息等12部分內(nèi)容。有的需要在有限的選項中選擇一項或多項,如研究類型;有的需要注冊者自行填寫,如研究方案說明。在 臨床試驗實施過程中,隨著試驗的進展以及研究方案的完善,相關的信息單元內(nèi)容亦需及時更新。ClinicalTrials.gov所有顯示界面及填寫語言 為英文,必填單元在本文中以“*”標出[6]。 3.1 研究方案的名稱和背景資料(Titles and Background Information) 3.1.1 各類標識號(Identity,ID) 包括：①ID(Organization's Unique Protocol ID)*,即臨床試驗的主辦方賦予研究方案的唯一識別號,常為登陸賬號,需要注意的是,一個主辦方組織的多中心研究僅使用一個ID號;②次級 ID(Secondary ID),指研究方案的其他識別號碼,如方案在其他機構的登記號、美國國立衛(wèi)生研究所(National Institute of Health,NIH)授權號等。 3.1.2 研究名稱 包括：①精簡名(Brief Title)*,即用于公開的方案名稱;②縮寫名(Acronym),即方案名稱的首字母縮寫,如精簡名為Women's Health Initiative(婦女衛(wèi)生運動),縮寫名則為WHI;③官方名(Official Title),即主要研究者或主辦方給予研究方案的名稱。 3.1.3 研究類型(Study Type)* 包括干預性研究、觀察性研究、拓展性應用3個選項。①干預性研究(Interventional)：研究者按照方案干預受試者的人體研究。干預 的類型可以為診斷性、治療性或其他類型。隨機或非隨機分配干預措施。隨訪受試者,評估他們的生物醫(yī)學和/或健康結局。②觀察性研究 (Observational)：研究者將受試者分配入預定組別,評估其生物醫(yī)學和/或健康結局的人體研究。受試者可以接受診斷性、治療性或者其他種類的 干預,但研究者不對受試者實施特定的干預。③拓展性應用(Expanded Access)：針對常規(guī)治療無效,但不符合納入標準或不能參與臨床試驗的患者,研究者對其使用試驗藥物或器械的過程進行記錄。所有“非方案”的試驗都屬 此類研究,包括試驗意外、單病例新藥研究、在研新藥用于治療、同情使用、應急使用等。 3.2 美國食品與藥物管理局相關信息(FDA Information) 如試驗為在FDA注冊的規(guī)范化干預,則需進一步填寫是否為801款臨床試驗(即符合美國公共法110-85,第八卷,第801款關于“可應用的臨床試驗”定義的試驗)及是否延遲公開登記信息。 如研究方案含有經(jīng)FDA批準的臨床試用新藥申請(Investigational New Drug Application,IND),或臨床器械研究豁免(Investigational Device Exemption,IDE),則必需填寫IND/IDE序列號,以及該序列號的頒發(fā)部門等。 3.3 受試者評審信息(Human Subjects Review) 填寫受試者評審委員會(Board Approval)信息、數(shù)據(jù)督查委員會(Data Monitoring Committee)信息以及監(jiān)督當局(Oversight Authorities)信息三部分內(nèi)容。 3.3.1 評審委員會信息* 在招募第一位患者之前,研究方案必須得到受試者評審委員會的批準。評審委員會可以是公共機構的評審委員會、倫理委員會或類似的組織,旨在審查和 監(jiān)督試驗,保護受試者的權利。需要填寫的具體內(nèi)容包括：①方案的審批情況(Board Approval Status)*,包括申請尚未提交、提交并待定、提交并批準、提交并免審、提交但未獲批準以及無需提交評審委員會批準6個選項;②評審委員會授予方案的 序列號(Board Approval Number)*;③評審委員會名稱(Board Name)*;④隸屬組織(Board Affiliation)*;⑤聯(lián)系方式(Board Contact)*等。 3.3.2 數(shù)據(jù)督查委員會信息 標明研究是否指定了數(shù)據(jù)督查委員會,即一個獨立的科學家團隊,旨在監(jiān)督人體干預性研究的安全性和科學可信性,分析試驗有效、有害或無益并向試驗的主辦者提出建議。 3.3.3 監(jiān)督當局信息* 填寫監(jiān)督臨床試驗的國際或國家衛(wèi)生組織名稱。 3.4 組織者信息(Sponsors) 填寫試驗的責任方(Responsible Party)、主辦方(Sponsor)、合作方(Collaborators)三方面的內(nèi)容。 3.4.1 責任方 其含義為：①臨床試驗的主辦者;②試驗的主辦者、受讓人、承包者、中標者指定的主要研究方,該方有責任指導試驗、管理試驗數(shù)據(jù),有權發(fā)表試驗結 果,有能力更新試驗信息。具有以上兩個特征之一者,即為責任方。若責任方為課題帶頭人或研究者個人,則需要進一步填寫姓名、職務和所在單位。 3.4.2 主辦方* 監(jiān)管試驗和為試驗數(shù)據(jù)負責的主要組織名稱。 3.4.3 合作方 在資金、方案、儀器、數(shù)據(jù)分析或報道等方面提供協(xié)作的組織名稱。 3.5 研究方案說明(Study Description) 填寫研究方案的摘要(Brief Summary)和詳細說明(Detailed Description)。摘要*：用于公開的研究方案的簡要說明,其中應包括對試驗假說的簡要闡述(5 000字符內(nèi))。詳細說明：對研究方案的詳盡描述,相對摘要而言,可含較多的技術性信息,但不要透露全部方案,不要贅述其他單元已錄信息,如納入標準等 (32 000字符內(nèi))。 3.6 試驗狀況說明(Status) 填寫試驗的核查日期(Record Verification Date)、招募狀況(Overall Recruitment Status)等,如果試驗方案包含拓展性應用記錄,則需說明拓展性應用狀況(Expanded Access Status)。 3.6.1 核查日期* 即最近一次核查試驗方案的日期。此日期將與組織機構的名稱一起在網(wǎng)站公開,需要注意的是,每次核查和補充試驗記錄后即需更新該日期,即使對數(shù)據(jù)等未作修改也需作更新。 3.6.2 招募狀況* 當試驗類型為干預性研究或觀察性研究時,需要選擇填寫試驗的招募情況,具體選項有：①尚未招募(Not yet recruiting：participants are not yet being recruited);②招募中(Recruiting);③指定招募(Enrolling by invitation),即受試者由預定人群中遴選而出;④試驗進行中,但目前不招募(Active, not recruiting);⑤招募已結束(Completed);⑥招募暫停(Suspended);⑦招募中止(Terminated);⑧招募取消 (Withdrawn),即在招募首位受試者之前,研究即已停止。只有招募狀況為“招募中”或“尚未招募”時,聯(lián)系方式才會在網(wǎng)站公布。對招募狀況為“暫 ?！?、“中止”或“取消”的試驗,需給予簡短的說明。 3.6.3 拓展性應用狀況* 試驗藥物或器械在臨床試驗方案外進行拓展性應用的可行性,包括4個選項,分別為可行(Available)、不再可行(No longer available)、暫時不可行(Temporarily not available)、市場準入(Approved for marketing)。 3.7 研究方案設計(Study Design) 根據(jù)研究類型不同(干預性研究或觀察性研究)分別填寫。如試驗為干預性研究,則需要從研究目的(Primary Purpose)*、研究階段(Study Phase)*、模型種類(Intervention Model)*、分組數(shù)(Number of Arms)*、盲法(Masking)*、干預分配方法(Allocation)*、研究終點(Study Classification)*、受試者數(shù)目(Enrollment)*等方面對試驗方案進行說明。如試驗為觀察性研究,則需要從模型種類 (Observational Study Model)*、觀察時間點(Time Perspective)*、生物標本的存放形式(Biospecimen Retention)、受試者數(shù)目(Enrollment)*、分組數(shù)(Number of Groups/Cohorts)*等方面對試驗方案進行說明。 3.8 分組和干預(Arms,Groups and Interventions) 填寫試驗各組的名稱(Arm Label,Group/Cohort Label)*和類型(Arm Type),如有必要,可予以簡要描述。對于干預性研究,需要特別填寫干預的類型(Intervention Type)*和名稱(Intervention Name)*,并予以詳盡說明。 3.9 研究對象和關鍵詞(Conditions and Keywords) 研究的對象或研究重點(Conditions or Focus of Study)*：即研究針對的主要疾病或健康狀況。病名或健康狀況盡量參照美國國立醫(yī)學圖書館的醫(yī)學主題詞索引(MeSH)。 關鍵詞(Keywords)：能夠說明研究方案的最佳詞匯或短語,使使用者在數(shù)據(jù)庫中能夠檢索到相關研究。盡量參照MeSH,做到既詳盡又精確,不要使用首字母縮寫和縮略名。 3.10 受試者選擇(Eligibility) 填寫目標人群來源(Study Population Description)*、抽樣方法(Sampling Method)*、納入以及排除標準(Eligibility Criteria)*、性別(Gender)*、年齡限制(Age Limits)*、是否接受健康志愿者(Accepts Healthy Volunteers?)等。 3.11 研究方案的分中心信息及研究者信息(Protocol Location, Contact and Investigator Information) 研究分中心信息：試驗各中心的名稱(Name)*、地址(City, State/Province,Country)*、招募情況(Recruitment Status)*。 研究者信息：試驗分中心聯(lián)系人(Facility Contact)及試驗總聯(lián)絡人(Central Contact)的姓名(First Name,Middle Initial, Last Name)*、職務(Degree)和聯(lián)系方式(Phone*,Email*)等。 3.12 相關信息(Related Information) 填寫研究方案的參考文獻(References)和相關的網(wǎng)絡鏈接(Links)。對于參考文獻,需提供文章的PubMed ID號或完整的文獻標引。對于網(wǎng)站,則提供其完整網(wǎng)頁地址(Uniform Resource Locator,URL)并予以簡要說明。 4 討論 ClinicalTrials.gov是目前最具國際影響力的臨床試驗注冊機構之一。其注冊流程簡潔快速,操作界面清晰友好,信息單元設計嚴謹 巧妙,既能使研究者在較短的時間內(nèi)完成試驗方案的注冊及信息填寫,又能通過其內(nèi)在質控系統(tǒng)確保臨床試驗信息的相對真實。 ClinicalTrials.gov不僅是一個臨床試驗注冊機構,還是一個開放的臨床試驗資料庫,公眾及研究者可以在 ClinicalTrials.gov檢索到在其注冊的臨床研究的最新信息,這既有助于增加試驗的透明度、減少臨床研究中的各種偏倚,又能使研究者及時掌 握相關學科臨床試驗的開展情況及具體信息,避免重復試驗和研究資源的浪費。同時,ClinicalTrials.gov自身也在不斷改進和完善中,包括加 強資源共享、降低注冊難度、增加網(wǎng)站親和度等,旨在為研究者提供更加便捷的服務[4]。 我們在臨床研究設計的實踐過程中發(fā)現(xiàn),中醫(yī)臨床試驗的設計和實施存在諸多問題,如試驗設計重復、研究方案不規(guī)范、實施過程不透明、結果發(fā)表有偏 倚等,不但導致中醫(yī)臨床試驗質量的下降,而且直接影響到國際學界對中醫(yī)臨床試驗結果以致中醫(yī)藥療效的信任度。究其原因,一部分歸咎于研究者的自身能力,更 重要的是缺乏實時有效的監(jiān)督機制,而臨床試驗注冊機制恰好彌補了這一缺陷。積極開展中醫(yī)臨床試驗在ClinicalTrials.gov等臨床試驗注冊機 構的規(guī)范注冊,有利于中醫(yī)臨床試驗的監(jiān)督,有利于保證試驗透明度,有利于提高試驗結果的可信度,對于提高我國中醫(yī)臨床試驗的整體水平,提升中醫(yī)藥的世界影 響力具有重要意義。 【參考文獻】 [1] 李幼平,吳泰相,李靜,等.創(chuàng)建中國臨床試驗注冊和發(fā)表機制的聯(lián)合宣言[J].中國中西醫(yī)結合雜志,2006,26(7)：585-586. [2] 于河,劉建平.國際臨床試驗注冊概述[J].中西醫(yī)結合學報,2007,5(3)：234-243. [3] Clinicaltrials.gov. Advanced Search[DB/OL].[2012-04-02]. http://www./ct2/search/advanced. [4] Krleza-Jeric K. Clinical trial registration：the differing views of industry, the WHO, and the Ottawa group[J]. PLoS Med,2005, 2(11)：378. [5] Steinbrook R. Registration of clinical trials-voluntary or mandatory[J]. The New England Journal of Medicine,2004,351(4)：315-317. [6] ClinicalTrials.gov. Protocol Data Element Definitions (DRAFT) [EB/OL].[2012-04-02].http://prsinfo./ definitions.html. |
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