來(lái)自美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)的神經(jīng)解剖學(xué)家羅莎琳達(dá)·羅伯茨（Rosalinda Roberts）已經(jīng)習(xí)慣于看到各種存在于大腦中的詭異形狀。在電子顯微鏡下觀察腦組織的30多年中，她經(jīng)常遇到“未知物體”——腦組織圖像中的斑點(diǎn)，這些斑點(diǎn)本不應(yīng)存在，而且似乎和腦部的突觸或其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)均無(wú)關(guān)。

她解釋說(shuō)：“我本來(lái)不打算注意這些斑點(diǎn)，但現(xiàn)在一切都變了，那些東西是細(xì)菌?！?/p>

在大腦中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌通常是一個(gè)壞消息。大腦被認(rèn)為是無(wú)菌器官，它受到血腦屏障的保護(hù)，免受人體細(xì)菌的侵害。當(dāng)這種保護(hù)被打破時(shí)，腦炎或腦膜炎之類(lèi)的問(wèn)題就會(huì)襲擊大腦。

當(dāng)羅伯茨和夏琳·法瑪爾（Charlene Farmer）以及考特尼·沃克（Courtney Walker）一起意識(shí)到腦組織圖像中的斑點(diǎn)是細(xì)菌時(shí)，這3位女士訝異萬(wàn)分。

這些細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)時(shí)，里面有很多正在進(jìn)入神經(jīng)元或穿透軸突，其他的則處于分裂當(dāng)中。它們很挑剔，非常喜歡大腦里的某些區(qū)域；這些區(qū)域周?chē)哪X組織沒(méi)有發(fā)炎的跡象。如果細(xì)菌在人還活著的時(shí)候就生活于大腦中，那就說(shuō)明它們沒(méi)有致病性。

人腦軸突旁的細(xì)菌（紅色箭頭指示處）

最左邊的細(xì)菌似乎正在滲透到軸突內(nèi)

如果研究結(jié)果得到證實(shí)（尚未明確排除污染因素），這項(xiàng)工作將為微生物組和疾病的研究開(kāi)辟新方向?！尔W鵡螺》（Nautilus）雜志對(duì)羅伯茨進(jìn)行了采訪，以下為訪談內(nèi)容。

Q:這些圖像為何令人振奮？

如果在一個(gè)人還活著的時(shí)候會(huì)有細(xì)菌從腸道進(jìn)入大腦，那么大腦研究的范式可能發(fā)生改變。之前一直認(rèn)為大腦是無(wú)菌的，若在非創(chuàng)傷性、非傳染性的樣本中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，這一現(xiàn)象是完全出乎意料的。

Q: 此研究從何時(shí)開(kāi)始？

研究精神分裂癥幾乎貫穿了我的整個(gè)職業(yè)生涯。我觀察患有精神分裂癥的死者大腦中可能存在的突觸差異，分析其中病理。這些年來(lái)，我其實(shí)時(shí)不時(shí)看到過(guò)這些未知的物體，但選擇了無(wú)視它們。后來(lái)，考特尼·沃克——我的一個(gè)本科生在研究黑質(zhì)時(shí)，不斷觀察到這些包含多巴胺神經(jīng)元的大腦區(qū)域里有我曾看到的斑點(diǎn)。她對(duì)它們非常癡迷，試圖解密它們。

Q: 您如何得知神秘斑點(diǎn)就是細(xì)菌？

基于形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，我一開(kāi)始只是懷疑它們是細(xì)菌。我給一個(gè)細(xì)菌學(xué)家看了照片，他認(rèn)為那就是是細(xì)菌。然后我們進(jìn)行了核糖體分析，發(fā)現(xiàn)它們是腸道細(xì)菌，這很有趣，因?yàn)榻鼇?lái)人們對(duì)腸道—腦關(guān)系的研究很感興趣。細(xì)菌可能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，這意味著在大腦某些地方的屏障并非密不透風(fēng)。

Q: 我們對(duì)腸腦行為了解多少？

你可以使用微生物組操縱其宿主的行為和認(rèn)知，甚至調(diào)整其生理結(jié)構(gòu)。如果你通過(guò)糞便移植將普通小鼠的糞便轉(zhuǎn)嫁給無(wú)菌小鼠，它們的許多行為癥狀都會(huì)得到改善。如果將幽門(mén)螺桿菌放入小鼠體內(nèi)，小鼠會(huì)產(chǎn)生新的認(rèn)知和行為問(wèn)題。在患病與不患病、患有不同疾病的人群中，糞便微生物群（即從糞便獲得的腸道微生物群）都是不同的，例如，帕金森病患者和沒(méi)有帕金森病的人就有著不同的腸道微生物群。

Q: 目前研究者們所提出的微生物組對(duì)大腦產(chǎn)生影響的機(jī)制是什么？

我們對(duì)微生物組影響大腦的機(jī)制的推測(cè)都聚焦于信息到達(dá)大腦的這條路徑上。一種推測(cè)是它們通過(guò)神經(jīng)支配著胃，其中有一條被稱(chēng)為交感（迷走）神經(jīng)。在一項(xiàng)研究中，科學(xué)家切斷了交感神經(jīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們不能再通過(guò)改變微生物組來(lái)操縱大腦行為。這表明交感神經(jīng)確實(shí)是那條關(guān)鍵通路，但其中的機(jī)理如何，尚不清楚。

Q: 如果細(xì)菌確實(shí)從腸道到達(dá)大腦，它們將如何到達(dá)那里？

我想，如果細(xì)菌沿著交感神經(jīng)進(jìn)入大腦，那它就必須鉆進(jìn)髓鞘質(zhì)并經(jīng)內(nèi)部運(yùn)輸向上傳遞到達(dá)背核，然后離開(kāi)并進(jìn)入大腦的其他地方；細(xì)菌也可能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，大腦中有些地方的血腦屏障并非密不透風(fēng)。這些區(qū)域里有一塊化學(xué)敏感觸發(fā)區(qū)（chemo-sensitive trigger zone），位于腦干中，而且是血腦屏障處充滿孔洞的地方——大腦需要知道你是否吃了有毒的東西，以便嘔吐。出于類(lèi)似原因，腦垂體周?chē)难X屏障并不十分緊密。我想更仔細(xì)地看一下血腦屏障有很多孔的區(qū)域，看看那里是否有更多的細(xì)菌。

Q:那些細(xì)菌是否偏愛(ài)大腦的某些部位？

我們看到它們喜歡活動(dòng)于血腦屏障周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部，它們還喜歡待在軸突中。軸突負(fù)責(zé)大腦區(qū)域之間的信息傳導(dǎo)，它被髓鞘質(zhì)覆蓋（所謂的髓鞘質(zhì)是一種脂肪沉積物）。此外，在小鼠體內(nèi)（與人體不同），細(xì)菌喜歡進(jìn)入神經(jīng)元的細(xì)胞核，目前尚不清楚這意味著什么。而我們想問(wèn)的是，它們?yōu)槭裁磿?huì)更喜歡入侵某些特定細(xì)胞類(lèi)型？有些類(lèi)型的細(xì)菌是偏愛(ài)脂肪的，也有喜歡糖類(lèi)的。細(xì)菌的分布還表明，我們的觀察結(jié)果并非完全是由實(shí)驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的污染造成的，換句話說(shuō)，我們會(huì)在各處看到細(xì)菌，它們不只活動(dòng)在某些特定區(qū)域。

Q:難道細(xì)菌就不能是在人死亡后進(jìn)入他們大腦的？

那是我最初想到的：也許細(xì)菌在宿主死亡后入侵并開(kāi)始吞噬其大腦。但要知道在小鼠死亡后，我們立刻固定了它們的大腦（要么被放入抗菌溶液，要么被冷凍）——細(xì)菌還來(lái)不及入侵，也沒(méi)有任何人為操作引入細(xì)菌——但我們還是在小鼠大腦中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌的存在，這應(yīng)該是在告訴我們細(xì)菌并非通過(guò)侵襲尸體才進(jìn)入其中。另一方面，死亡的細(xì)菌應(yīng)該只會(huì)剩下破碎的細(xì)胞形態(tài)，而我們發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌看起來(lái)不是那樣的。

Q:可以排除其他形式的污染嗎？

我目前還不能排除污染引入細(xì)菌這個(gè)猜測(cè)，但即便是污染導(dǎo)致的，這些細(xì)菌所呈現(xiàn)出的分布也太特別了，它們不是均勻地分散在整個(gè)結(jié)構(gòu)內(nèi)，而是聚集在某些區(qū)域的細(xì)胞中，這本身很有趣。我們必須通過(guò)一項(xiàng)非常系統(tǒng)的研究來(lái)排除污染，這些研究包括消毒和高壓滅菌環(huán)節(jié)、普通的和經(jīng)無(wú)菌處理的小鼠以及人腦樣品。

Q:大腦是否因細(xì)菌而顯示出任何炎癥跡象？

細(xì)菌看起來(lái)并沒(méi)有引起炎癥反應(yīng)，這個(gè)現(xiàn)象很特殊，人們或許會(huì)認(rèn)為應(yīng)該有炎癥反應(yīng)。此發(fā)現(xiàn)等于告訴我們：這些細(xì)菌要么來(lái)自死后污染，要么來(lái)自樣品固定后的污染，要么就是對(duì)大腦無(wú)致病性。但如上個(gè)問(wèn)題所答的，來(lái)自污染的可能性應(yīng)該不大。

Q:細(xì)菌還活著嗎？

死細(xì)菌一般會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬，或通過(guò)溶酶體途徑被處理掉。我看到的那些都是結(jié)構(gòu)完整的，其中很多都帶有隔膜，這表明它們正在分裂，是活的。不僅活著，而且它們看起來(lái)很健康。死亡的細(xì)菌只剩破碎的細(xì)胞形態(tài)，但它們不是。如果它們還活著，并及時(shí)在死后保存在大腦中，那將是很有意思的現(xiàn)象。我想看看我是否可以培養(yǎng)那些看到的細(xì)菌，看看它們是否真的存在，然后做一些實(shí)驗(yàn)，以期了解他們?yōu)槭裁聪矚g大腦的某些區(qū)域。我們進(jìn)行的16S微生物組分析還給不出細(xì)菌總數(shù)或細(xì)菌是否存活的答案。

Q:在對(duì)照的無(wú)菌小鼠大腦中，您看見(jiàn)什么了？

我們研究了4個(gè)無(wú)菌小鼠大腦，用電子顯微鏡觀察了其中2個(gè)大腦，未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌；又用微生物組16S分析了其中2個(gè)大腦，結(jié)果顯示存在細(xì)菌。不過(guò)微生物組分析并不能告訴我們有多少細(xì)菌存在，只能給出給定樣品中不同細(xì)菌的比例。我們認(rèn)為無(wú)菌小鼠中可能含有0.0001克細(xì)菌，而野生型小鼠中可能含有150克細(xì)菌。另外，我們還需要測(cè)量16S中使用的試劑，以查看是否有試劑將細(xì)菌引入。

Q: 您還想嘗試什么？

有人向我建議將經(jīng)過(guò)標(biāo)記的細(xì)菌移植到無(wú)菌小鼠中，并觀察它們到達(dá)大腦需要多長(zhǎng)時(shí)間。我也還想檢查一番那些死去的大腦，看看是否有其他疾病使其中細(xì)菌的類(lèi)型或所處的位置發(fā)生改變。有趣的是我并未看到腦中的幽門(mén)螺桿菌，人們說(shuō)它是一種可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的細(xì)菌。

Q: 為什么要著重展示宣傳這項(xiàng)研究？

我需要了解科學(xué)界對(duì)此的看法，想看看自己是否可以聯(lián)合一些微生物學(xué)或其他領(lǐng)域的專(zhuān)家，開(kāi)辟一些新的研究方式。后來(lái)我接到了一些科學(xué)家的電話：“嘿，不如我們交換下各自論文，討論下這件事的可行性?！卑l(fā)表論文需要花很長(zhǎng)時(shí)間，等到論文被刊載出來(lái)時(shí)，實(shí)際上我們已經(jīng)在研究其他內(nèi)容了。交換論文并一起探討是一個(gè)重要的形式，你可以借此向?qū)Ψ秸故咀约旱墓ぷ?，討論各自想法和下一步的發(fā)展方向。不去交流，僅僅是坐在辦公室里僵硬地看著對(duì)方的論文只會(huì)丈二和尚摸不著頭腦。

Q: 您覺(jué)得為什么是您的實(shí)驗(yàn)室完成了此發(fā)現(xiàn)？

世界上沒(méi)有多少電子顯微鏡專(zhuān)家。神經(jīng)科學(xué)家現(xiàn)在希望可以做更多分子水平的、細(xì)胞內(nèi)的或機(jī)理層面的更全面研究。驗(yàn)尸用的電子顯微鏡非常少見(jiàn)，只有一個(gè)小組（也就是我們）在做這方面研究。我們可以借助驗(yàn)尸專(zhuān)用的電子顯微鏡分析足夠多的對(duì)象從而建立腦庫(kù)。

Q: 您負(fù)責(zé)的阿拉巴馬大腦標(biāo)本項(xiàng)目（Alabama Brain Collection）好像對(duì)這項(xiàng)研究至關(guān)重要。

是的，但是請(qǐng)?jiān)试S我指出，用電子顯微鏡觀察時(shí)，你需要在對(duì)象死亡后8小時(shí)內(nèi)對(duì)其大腦進(jìn)行處理，平均每次檢查間隔24或30小時(shí)左右。限于這些要求，實(shí)際上我最后只擁有10％～15％的對(duì)象適合用電子顯微鏡研究。

資料來(lái)源：

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