【原】猛！一周內(nèi)PD1接連獲批3個消化道腫瘤適應(yīng)癥！胃肝腸免疫時代爆發(fā)！

找藥寶典 2020-11-17

展開全文

這次，PD1將沖鋒號角轉(zhuǎn)向消化道腫瘤！

在3月4日-11日短短一周時間內(nèi)，PD1在國內(nèi)外獲得了三大適應(yīng)癥批準(zhǔn)，包括肝癌和胃腺癌/胃食管腺癌，場面壯觀：

3月4日，恒瑞PD1單抗卡瑞利珠單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，在中國用于二線治療晚期肝癌。
3月11日，PD1單抗O藥+CTLA4抑制劑伊匹單抗獲得FDA批準(zhǔn)，用于索拉非尼經(jīng)治的晚期肝癌。
3月11日，O藥獲得NMPA批準(zhǔn)，用于接受過兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期胃腺癌和胃食道連接部腺癌。

伴隨著3項適應(yīng)癥獲批，近期，PD1在消化道腫瘤也取得多項佳績，不單是肺，食管肝胃腸癌的免疫治療時代已經(jīng)到來。

三大適應(yīng)癥，免疫大躍進(jìn)

2019/10/24

躍進(jìn)一：中國肝癌迎來首個免疫療法，后線治療中位OS達(dá)13.8個月！

卡瑞利珠單抗是恒瑞在研的PD1單抗，隨著肝癌適應(yīng)癥的獲批，國內(nèi)肝癌患者也迎來了第一個免疫藥物。這項獲批是基于卡瑞利珠單抗的II期臨床試驗結(jié)果。

2月26日，卡瑞利珠單抗二線及以上治療晚期肝癌的II期試驗結(jié)果榮登《柳葉刀》雜志。該研究共納入了來自國內(nèi)13個家研究中心的220例之前接受過既往治療的晚期肝癌患者，其中83%的患者為HBV感染的患者。217例患者接受卡瑞利珠單抗治療，其中109例患者每2周（Q2W）接受卡瑞利珠單抗（3mg/Kg）治療，108例患者每3周（Q3W）接受卡瑞利珠單抗（3mg/Kg）治療。中位隨訪時間為12.5個月。大部分患者既往接受過一線系統(tǒng)治療（74%），其余接受過一線以上治療。

卡瑞利珠單抗二線及以上治療晚期肝癌患者， ORR（客觀緩解率）為14.7%（n=32），其中2周治療組ORR分別11.9%,3周治療組的ORR為17.6%。

其中6個月的總生存率OS%為74·4％，12個月的總生存率OS%為 55·9％。次要研究終點，中位總生存時間OS：卡瑞利珠單抗后線晚期肝癌OS為13.8個月，其中2周治療組為14.2個月，3周治療組OS為13.2個月。相對于進(jìn)口PD1單抗K藥/O藥二線治療肝癌患者的OS，卡瑞利珠單抗毫不遜色！

躍進(jìn)二：肝癌有了全球首個雙免疫療法，O藥+伊匹的ORR達(dá)33%！

O藥（納武利尤單抗）和伊匹單抗分別是百時美施貴寶研發(fā)的PD1單抗和CTLA4抑制劑，雙免疫強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，目前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)四個癌種的適應(yīng)癥（腎癌、黑色素瘤、肝癌及結(jié)直腸癌）。此次在肝癌獲批，更是為肝癌帶來第一個雙免疫療法，高效猛進(jìn)。

在CheckMate-040試驗的隊列中，既往接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者，經(jīng)過至少28個月的隨訪，按RECIST 1.1評估的ORR達(dá)到有33％，其中8％（4/49）有完全緩解（CR），24％（12/49）有部分緩解（PR）。緩解持續(xù)時間（DOR）為4.6至30.5+月，其中88％持續(xù)至少六個月，56％至少持續(xù)12個月，31％至少持續(xù)24個月。RECIST 評估的 ORR 為 35% (17/49；95%CI：22-50)，12% (6/49) 的患者報告CR，22% (11/49) 的患者報告PR。

A組、B組和C組三個不同劑量組的中位OS分別為22.8個月、12.5個月和12.7個月，24個月總生存（OS）率分別為48%、30%和42%。其中，A組患者的中位OS最長，達(dá)到22.8個月；30個月OS率高達(dá)44%。

躍進(jìn)三：國內(nèi)胃癌迎來首個免疫療法，O藥后線治療可延長生存

O藥于3月11日在國內(nèi)獲批，用于接受過兩種或兩種以上全身治療方案后的晚期或復(fù)發(fā)性胃腺癌和胃食道連接部腺癌，這意味著國內(nèi)胃癌/胃食管癌患者迎來第一種免疫藥物。

該獲批是基于ATTRACTION-2這項在日本、韓國和臺灣地區(qū)進(jìn)行的III期臨床試驗，共納入493例至少兩種化療方案耐藥或不耐受的不可切除經(jīng)治晚期或復(fù)發(fā)性胃癌（包括胃食管交界處癌）患者。結(jié)果顯示，O藥治療組較安慰劑組中位OS顯著延長（5.26 vs 4.14個月），12月總生存率分別為26.2%和10.9%。ORR為11%（安慰劑為0%）。經(jīng)兩年隨訪，兩年生存率為安慰劑組的3倍多（10.6% vs 3.2%），O藥治療組中出現(xiàn)了3例完全緩解（CR）患者。

免疫治療在消化道腫瘤治療中任重道遠(yuǎn)，近年也取得了不少突破，一起來看看。

PD1在消化道腫瘤的重點進(jìn)展

2019/10/24

1.肝癌：三大高效組合

① PD1+侖伐替尼一線ORR高達(dá)79.2%！

O藥/K藥+侖伐替尼都有數(shù)據(jù)公布，療效很不錯。今年ASCO GI大會上公布了O藥+侖伐的1b期研究，有效率飆到76.7%、。該研究納入了晚期肝癌患者，、隨機(jī)分為第一部分和第二部分。第一部分為劑量摸索，納入的患者都是多線耐藥；第二部分的患者既往都未接受過治療，接受侖伐替尼劑量為（體重≥ 60 kg: 12 mg/天; < 60 kg: 8 mg/天)+ O藥（240 mg，2周一次）。

結(jié)果顯示，總體人群ORR為76.7%，其中10%患者達(dá)到CR！DCR為96.7%。在第二部分，對于既往未接受過任何治療的患者，O藥+侖伐一線的研究者評估ORR更是高達(dá)79.2%，獨立委員評估的ORR分別為66.7%（mRECIST）及54.2%（RECIST 1.1）。中位PFS為7.39個月，數(shù)據(jù)未成熟。

從本次的數(shù)據(jù)公布來看，O藥+侖伐的數(shù)據(jù)要優(yōu)于K藥+侖伐的數(shù)據(jù)，一線治療ORR為79.2% vs 44.8%。我們期待進(jìn)一步的大樣本研究驗證結(jié)果。

② IMbrave150：阿特朱單抗聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期肝細(xì)胞肝癌

150研究是探討阿特朱單抗聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期肝細(xì)胞肝癌患者III期臨床研究，對照組為索拉菲尼組。研究以PFS和OS為主要研究終點。結(jié)果也是非常令人驚喜，達(dá)到了兩組雙陽結(jié)果。OS為NE：13.2月。PFS為6.8:4.3個月。為晚期肝癌一線提供了免疫聯(lián)合抗血管的新方案，首次III期達(dá)到陽性結(jié)果，意義顯著！

③ 阿帕替尼+卡瑞利珠單抗后線治療肝癌，ORR50%

I期研究顯示，該組合治療18例晚期肝癌患者組的ORR為50.0%，DCR為93.8%，中位PFS為7.2個月，中位OS尚未達(dá)到。

2.胃腸癌：聯(lián)合策略提升療效

① 瑞格非尼+O藥治療MSS胃癌及結(jié)直腸癌

今年的ASCO-GI大會對Regonivo研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，雙藥后線挽救治療MSS“免疫不獲益型”消化道腫瘤再次報出亮眼數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，胃癌和結(jié)直腸癌的腫瘤反應(yīng)率都很高，尤其是在既往接受過PD1/PDL1治療過的患者仍然可以看到療效。ORR分別為44%及36%。

結(jié)直腸癌患者的中位PFS為7.9個月，胃癌PFS為5.6個月。結(jié)直腸癌組的中位OS未達(dá)到，1年OS率為68%。胃癌組中位OS為12.3個月。

② O藥+伊匹單抗一線治療dMMR/MSI-H晚期結(jié)直腸癌

ASCO-GI會上進(jìn)行數(shù)據(jù)報道，雙免疫一線治療后成功讓84%的患者都出現(xiàn)腫瘤縮小。隨訪時間兩年左右，中位PFS及中位OS都未達(dá)到，療效不錯。

③ PDL1單抗+FOLFOX+西妥昔單抗三聯(lián)沖擊一線，ORR高達(dá)81%！

今年ASCO GI上報道了在RAS/BRAF野生型mCRC患者中，采用PD-L1抑制劑avelumab，西妥昔單抗（EGFR單抗）和化療（FOLFOX）一線治療晚期結(jié)直腸癌的II期研究。納入初治患者，給藥劑量為：

共有37例患者可評估療效。ORR可以達(dá)到81%之高，其中有11%患者為完全緩解（CR）。DCR為92%。中位PFS為11.1個月，12個月的PFS率為40%。15%患者進(jìn)行了二次切除。中位OS未達(dá)到。

④ K藥聯(lián)合曲妥珠單抗+化療一線治療HER2胃癌，ORR達(dá)87%

2019ASCO報告了一項研究者發(fā)起的單中心II臨床研究，篩選未經(jīng)治療的晚期HER2+胃癌患者（n=37）給予曲妥珠單抗8mg+K藥200mg誘導(dǎo)治療一周期后給予K藥+曲妥珠單抗+CAPOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）治療。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中位PFS達(dá)11.3 個月，ORR達(dá)87%，循環(huán)腫瘤DNA分析顯示HER2擴(kuò)增人群中位PFS達(dá)14.8個月（對比無擴(kuò)增人群7.9個月），可能成為預(yù)測靶向聯(lián)合免疫治療的預(yù)測指標(biāo)，亞組分析顯示，PD-L1陽性和HER2陽性患者比起陰性患者更能獲益。III期RCT研究KEYNOTE-811正在進(jìn)行中。

⑤ Margetuximab聯(lián)合K藥二線治療胃癌，ORR為41.4%

Margetuximab是一款靶向HER2的單克隆抗體藥物，入組的胃癌患者接受了 margetuximab的II期推薦劑量 15 mg/kg 聯(lián)合帕博利珠單抗 200mg的治療，兩種藥物均為每3周給藥一次。結(jié)果顯示，Margetuximab聯(lián)合K藥二線治療HER2+胃癌的ORR為41.4%，DCR為72.4%，中位PFS為5.5個月，中位OS未達(dá)到，耐受性可接受。margetuximab和免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療，有望為HER2陽性（IHC 3+）胃癌患者提供一個不含化療藥物的治療方案。

⑥ 國產(chǎn)PD1崛起，百家爭鳴