索拉菲尼是目前國內(nèi)批準(zhǔn)的唯一用于初治晚期肝癌的靶向用藥。是一種口服的小分子多靶點藥物。在經(jīng)典試驗SHARP研究中，采用索拉菲尼一線治療晚期肝癌患者，疾病控制率為73%，中位OS為10.7個月。該藥的常見不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、皮疹、高血壓、腹瀉等。發(fā)生率很高，但是嚴(yán)重的不多，出現(xiàn)后目前都有比較成熟的方式應(yīng)對。但該藥治療的有效率有待提高。目前國內(nèi)價格在1萬+，仿版價格在4000左右。

目前國際上推薦的一線使用的靶向藥物，療效數(shù)據(jù)整體優(yōu)于索拉菲尼，但在國內(nèi)尚未上市，香港端購買目前在1萬5左右。在REFLECT的研究中，樂伐替尼與索拉菲尼頭對頭比較用于晚期肝癌的一線治療。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS兩藥相當(dāng)（13.6:12.3月），PFS明顯優(yōu)于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亞組分析顯示，中國患者使用樂伐替尼的OS優(yōu)勢更加明顯，分別為15.0:10.2個月。是比較適合國人的一類靶藥。不良反應(yīng)與索拉稍微高一些。主要為高血壓 (42%),腹瀉(39%), 食欲下降(34%),體重下降(31%),乏力(30%), 手足綜合征。這個藥使用起來按體重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。

PD1單抗目前在肝癌雖然獲批的二線（數(shù)據(jù)下面會涉及），但是其實PD1在晚期肝癌一線也有初期數(shù)據(jù)，且結(jié)果聊得，是一線的潛在黑馬。

下圖checkmate040試驗中，同樣設(shè)置了一個亞組探討nivolumab在晚期不可手術(shù)切除肝癌一線的試驗效果。

結(jié)果顯示，一線有效率ORR為23%! 與其他藥物相比，療效提升不止一點，值得期待！

以上肝癌的療效數(shù)據(jù)并不是很樂觀，最高也只在20%左右，而且是一線的數(shù)據(jù)。研究者就嘗試各種聯(lián)合方式來提高有效率。在今年ASCO中，首曝了一項樂伐替尼聯(lián)合K藥治療晚期肝細(xì)胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐藥）。結(jié)果確實亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率為100%。當(dāng)然這個方案的價格也是很沉重的。

今年7月，羅氏官網(wǎng)首曝，PDL1單抗阿特朱單抗atezolizumab+貝伐單抗治療晚期初治肝細(xì)胞肝癌獲得FDA突破性療法的稱號。

該稱號授予基于一項Ib期臨床研究（試驗號NCT02715531）。在這項研究中，納入了晚期不可切除或轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞肝癌患者。給予阿特朱單抗 1200mg+貝伐單抗 15mg/kg，每3周一次的治療。

最終結(jié)果顯示，在中位隨訪10.3個月后，23名可有效評估的參與者中，有15名（65%）出現(xiàn)緩解（由獨立審查機構(gòu)根據(jù)RECIST v1.1評定）由研究者根據(jù)RECIST v1.1評定的結(jié)果顯示緩解率為61％（14/23），疾病控制率83%。60%的有效率在目前肝癌的一線治療有效率中未曾有過。確實讓肝癌界矚目。

該藥是國產(chǎn)多靶點藥物，藥物仿制索拉菲尼。試驗正在開展中，目前入組人群部分患者效果不錯，值得觀察。該藥同時在胃癌、結(jié)腸癌、甲狀腺癌等癌種有臨床試驗招募，有需要的患者可以報名參加。

國內(nèi)批準(zhǔn)用于既往索拉菲尼耐藥的晚期肝細(xì)胞肝癌患者。去年在國內(nèi)上市，目前價格在1萬左右。在III 期 RESOUCE 研究中，瑞戈非尼 VS 安慰劑治療經(jīng)治晚期肝癌患者，OS分別為10.6:7.8個月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR為62%：36%。最常見不良反應(yīng)(≥30%)是手足皮膚反應(yīng)、腹瀉、口腔粘膜炎、高血壓等。

卡博替尼是今年在肝癌二線獲得不錯結(jié)果的一類靶向藥物。與上述藥物一致，也是多靶點藥物，可以覆蓋MET、AXL以及VEGFR-1，VEGFR-2 ，VEGFR-3等受體。在 III 期 CELESTIAL 試驗中，采用卡博替尼：安慰劑治療索拉菲尼耐藥的晚期肝癌患者，OS為11.3:7.2個月，PFS為5.5:1.9個月。3級以上不良反應(yīng)68%，主要是手足綜合征（17%），高血壓（16%），轉(zhuǎn)氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹瀉（10%）等。在數(shù)據(jù)上似乎優(yōu)于瑞戈非尼，也是二線中的佼佼者。目前該藥在國內(nèi)尚未上市，香港端在5萬左右。

雷莫盧單抗是一種EGFR單抗，靜脈輸液用藥，在肺癌、胃癌、結(jié)腸癌都有臨床應(yīng)用地位。近幾年以REACH研究，在肝癌占據(jù)一席之地，而且藥物用法獨特，用于AFP高（≥400ng/ml）的患者。在此類人群，OS可達(dá)到7.8個月，比對照組4.2個月明顯延長。為這類預(yù)后較差的人群提供新的治療路徑。目前該藥在國內(nèi)尚未上市，香港端在4萬5左右。目前全球的REACH2試驗在招募中。（我司有相關(guān)試驗在招募）

肝癌作為免疫源性的器官，早期就被認(rèn)為對免疫治療PD1單抗會有比較好的療效，最終各種臨床試驗也證實。百時美的opdivo（nivolumab）通過checkmate040研究獲批了肝癌的二線治療地位，即用在索拉菲尼治療耐藥后，療效顯著。試驗同時探索了其在一線的治療療效。結(jié)果匯總表述：Nivo一線治療ORR:23%、Nivo二線治療ORR為16%-19%；一線OS為28.6m、二線OS為15.6m和15m。不愧王牌藥物，有效率和OS都達(dá)到新的高度。二線已用，一線應(yīng)用前景可期。目前國內(nèi)剛上市定價未知。香港端仍在1萬7上下。（目前PD1多種試驗招募中）

7月11日，默沙東公司 (MSD) 宣布美國FDA接受了該公司為Keytruda (pembrolizumab) 遞交的補充生物制劑許可申請 (sBLA) 并且授予其優(yōu)先審評資格。在這項申請中，默沙東公司的抗PD-1療法將用于治療已經(jīng)接受過其它療法治療的晚期肝細(xì)胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 患者。FDA預(yù)計在今年11月9日之前完成審批。

此次優(yōu)先審批基于的是肝癌的keynote224的研究結(jié)果。在此研究中納入了索拉菲尼耐藥或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。進(jìn)行了單藥pembrolizumab200mg，每3周一次的治療。

結(jié)果顯示：ORR為17%且有1例達(dá)到完全緩解，DCR為61.5%。

一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌的Ⅰ期臨床研究，入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18歲，組織學(xué)證實的肝細(xì)胞癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌，至少有一個可評估病灶，ECOG評分為0-1分，晚期肝癌患者的Chid-Pugh肝功能評級：A級或B級。

Ⅰa期15名患者均分為3組，200mgSHR-1210，每兩周一次+①125mg阿帕替尼，每日一次/②250mg阿帕替尼，每日一次/③500mg阿帕替尼，每日一次。

156例晚期不可切除的肝細(xì)胞肝癌患者（無血管轉(zhuǎn)移無肝外受累）隨機分組至TACE+S聯(lián)合組及TACE組。試驗組TACE+S的治療安排如下：在TACE治療前2-3周進(jìn)行索拉菲尼400mgqd的口服治療，再進(jìn)行TACE局部處理，后序貫索拉菲尼800mg的治療。結(jié)果顯示：兩組的PFS分別為25.2個月vs 13.5個月。TTP分別為25.2:13.5個月，TTUP分別為26.7:20.6個月。

目前晚期肝癌的三線治療并沒有標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。阿帕替尼作為抗血管為主的多靶點小分子TKI，在胃癌、肺癌等多癌種中都作為三線用藥獲批。在肝癌方面，與各種方式的聯(lián)合也在肝癌的二線一線中發(fā)揮作用。在肝癌三線研究中，阿帕替尼也曾做過探索。國內(nèi)彭雨等人的小規(guī)模的臨床研究中，將阿帕替尼作為三線用藥治療晚期實體瘤，其中包含9例肝癌患者，乳腺癌8 例、鼻咽癌5 例、宮頸癌6 例、肺癌7 例、胃癌5 例，整體有效率為22.5%。