文| 菠蘿

靶向新藥赫賽萊上市

在全國抗擊疫情的時候，腫瘤新藥的研發(fā)和上市并沒有停止腳步。就在春節(jié)前，國家藥監(jiān)局批準了一個里程碑式的藥物：靶向新藥赫賽萊（通用名：恩美曲妥珠單抗）上市！

之所以說它是里程碑，因為這是中國首個獲批的抗體偶聯(lián)藥物（英文名叫Antibody-drug Conjugate，縮寫為ADC）。

什么是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）呢？

抗體偶聯(lián)藥物，特別像精準的核導彈。它有兩個核心的功能組成部分：第一是抗體（導彈體），第二是強化療藥（核彈頭）。這兩者通過特殊的連接物結(jié)合到一起，兼具了抗體藥物的靶向性和化療藥的強大殺傷力。

就像核導彈可以通過導航系統(tǒng)，精準地把核彈頭投放到目標引爆，抗體偶聯(lián)藥物進入體內(nèi)后，通過抗體部分來識別癌細胞表面的特殊蛋白，從而把強化療藥定向地投放到腫瘤部位，這樣在殺傷癌細胞的同時，可以盡量避免藥物傷害正常細胞。

值得一提的是，這次上市非?？?，赫賽萊同樣的適應(yīng)證，2019年5月在美國獲批，短短7個月后，在中國和歐洲幾乎同步上市。

隨著中國醫(yī)改，我們和歐美之間新藥使用的差距真的越來越小了！

赫賽萊適合什么樣的患者呢？

用學術(shù)界的語言，這次批準的適應(yīng)證是“接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療”。

大家看到這里應(yīng)該已經(jīng)崩潰了。這么長長一句，沒有標點符號的話到底什么意思？

別著急，菠蘿幫大家拆分一下：

這樣標注一下，大家應(yīng)該就清楚了：赫賽萊針對的是早期的HER2陽性乳腺癌，因為赫賽萊屬于HER2靶向藥。

赫賽萊的中文全名叫恩美曲妥珠單抗，英文全名叫Trastuzumab Emtansine，縮寫是T-DM1。其中的Trastuzumab（曲妥珠單抗）就是抗體部分，而Emtansine（恩美）則是化療藥部分。對藥物熟悉的讀者可能知道，赫賽萊的抗體部分，曲妥珠單抗（商品名：赫賽?。┍旧砭褪侵委烪ER2陽性腫瘤的靶向藥。

赫賽萊這名字，早就表明了它和赫賽汀是親戚。簡單而言，它就是額外裝載了化療藥的赫賽汀。

它具體適用于什么樣的HER2陽性乳腺癌患者呢？是用了新輔助治療后效果不夠理想，腫瘤細胞還有殘余的患者。

什么叫新輔助后殘余癌細胞？后面我會詳細解釋?，F(xiàn)在大家需要知道的，就是目前這類患者使用標準治療后，復發(fā)概率比較高，因此需要新藥。

在代號為KATHERINE的大型3期臨床試驗中，赫賽萊讓她們復發(fā)或死亡風險下降了50%！由于療效突出，研究結(jié)果2018年底發(fā)表在頂尖的《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，后來非?？炀晚樌诟鱾€國家獲批上市了。

赫賽萊的應(yīng)用，涉及一些非常重要的腫瘤臨床基礎(chǔ)概念，包括新輔助治療，新輔助后殘存病灶等，今天就給大家介紹一下。

新輔助治療

中國患者有個常見誤區(qū)，就是以為腫瘤的治療，第一時間就應(yīng)該“切”！然后再考慮其它。

這是不對的！

腫瘤是很多種疾病的組合，僅僅乳腺癌，根據(jù)分期、分型、基因突變等信息，就可以分為數(shù)十種。對于一些早期腫瘤，直接外科手術(shù)就能治愈，但對于更多腫瘤，則需要綜合治療，需要外科，內(nèi)科，放射科等各方面專家齊心協(xié)力，才能達到最佳效果。

不同療法使用的順序也是至關(guān)重要，因人而異，因病而異。有些時候，即使手術(shù)是必需的治療手段，也不一定越早用越好。

研究發(fā)現(xiàn)，有些腫瘤患者確實需要手術(shù)，但如果在手術(shù)前先使用別的治療方法，包括化療藥、靶向藥、免疫藥、內(nèi)分泌藥等，能達到更好的治療效果！

這種治療，就被稱為“新輔助治療”。

新輔助治療：在手術(shù)之前做的一系列治療。

輔助治療:  在手術(shù)之后做的一系列治療。

既然要做手術(shù)，那之前的治療到底有啥用呢？

至少有3個不同的原因，不同情況下的目的不同。

讓本來不能手術(shù)的患者能夠手術(shù)。有些患者很晚期，不符合手術(shù)標準。通過新輔助治療讓腫瘤降期，就可能使不能手術(shù)的腫瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的；

讓本來需要全切的患者保住器官。通過新輔助治療讓腫瘤縮小，手術(shù)可能變得更容易，創(chuàng)傷更小。需要全切的乳腺癌，可能通過新輔助治療轉(zhuǎn)化為可保乳的情況，提高手術(shù)效果和患者生活質(zhì)量；

了解患者腫瘤的藥物敏感性。通過新輔助治療，可以提前評估腫瘤對某些藥物是否會響應(yīng)，為手術(shù)后進一步治療提供依據(jù)，更加精準指導為每一位患者制定精準、個體化的方案。

總而言之一句話，新輔助治療的核心目標，是增強綜合治療的整體效果，提高患者生存時間和生活質(zhì)量。

乳腺癌是新輔助治療應(yīng)用最廣的腫瘤類型之一。最新頒布的《中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019年版）》中，絕大多數(shù)專家推薦病灶大于5厘米的浸潤性乳腺癌患者，優(yōu)先考慮新輔助治療。

需要指出的是，根據(jù)乳腺癌的不同亞型，新輔助治療藥物選擇是不同的。

三陰性和HER2陽性乳腺癌患者都很常用新輔助治療，但三陰性患者使用的是化療藥，而HER2陽性患者使用的則是“化療+HER2靶向藥”的組合。

大家再回去看這次赫賽萊獲批適應(yīng)證，里面就明確寫著：接受過抗紫杉烷類（化療藥）聯(lián)合曲妥珠單抗（HER2靶向藥）為基礎(chǔ)的新輔助治療。

這下看起來沒有那么深奧了吧。

病理完全緩解

大家可能會問，用了新輔助治療，怎么評價效果呢？這時候就得引入另一個特別重要的概念，叫“病理學完全緩解（pCR）”。

病理學完全緩解（pCR）：新輔助治療后，手術(shù)標本顯微鏡下觀察到惡性腫瘤細胞完全消失。

判斷新輔助療效的一個常用指標，就是達到病理學完全緩解的患者比例。一般而言，病理學完全緩解率越高，說明新輔助治療效果越好。

“病理學完全緩解”比我們常說的“影像學完全緩解”要求還要高！

影像學完全緩解是指影像（比如CT）上，肉眼看不到腫瘤了。但要達到病理完全緩解，不光肉眼看不到腫瘤，還要求放大N倍后，在顯微鏡下也看不到腫瘤！

下圖就是一個典型的經(jīng)過新輔助治療后，達到病理學完全緩解的乳腺癌。治療前的樣品在顯微鏡下面，能發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細胞（每個深紫色的點代表一個癌細胞），但在新輔助治療后，惡性腫瘤細胞都消失了。

相反，下面這位患者接受新輔助治療后，就沒有達到病理學完全緩解，依然能看到很多殘余的癌細胞。

研究證明，對于使用新輔助治療的乳腺癌患者，包括HER2陽性患者，如果治療后達到病理學完全緩解（pCR），使用同樣的治療后，復發(fā)概率低，生存期顯著優(yōu)于沒有達到病理學完全緩解（non-pCR）的患者。

對于早期的HER2陽性乳腺癌患者而言，只有大約50%患者能達到病理學完全緩解，那另外50%沒有這么幸運，復發(fā)率更高的患者，該怎么辦呢？

需要更好的新藥！

對于HER2陽性乳腺癌患者而言，赫賽萊就是這樣一個等待已久的新藥。它專門用于治療新輔助后，沒有達到完全病理緩解的患者。大家看到獲批適應(yīng)證里的“殘存侵襲性病灶“，其實就是這個意思。

前面提到了，赫賽萊之所以獲批，就是因為在3期臨床試驗中，效果非常好，讓患者疾病進展或死亡的風險下降了50%！

這些患者，就是在新輔助治療后，沒有達到病理學完全緩解、容易復發(fā)的患者。對于這一人群，赫賽萊比現(xiàn)在的標準療法，HER2靶向藥曲妥珠單抗好很多。

正如中國參與KATHERINE研究的主要負責人、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授說的那樣：“KATHERINE研究為在接受新輔助抗HER2靶向治療后，療效欠佳患者的臨床選擇開辟了新的道路?！?/span>

隨著赫賽萊的獲批，早期HER2陽性乳腺癌的治療變得越來越精準了。

相對歐美，中國目前使用新輔助治療的比例相當?shù)汀τ贖ER2陽性的乳腺癌，歐美約60%患者會接受新輔助治療，而中國只有不到20%。

赫賽萊的獲批，有望改變這個現(xiàn)狀，因為醫(yī)生第一次可以根據(jù)新輔助治療的效果，對患者進行不同的后續(xù)精準治療了。

追求最好的療效

曾經(jīng)很長時間里，我們都認為腫瘤切得越早越好，越多越好。

大量事實證明，并不是這樣。

腫瘤治療的最終目標，不是切掉盡量多的腫瘤，而是最大化患者的生存時間，同時最大化患者的生活質(zhì)量。隨著科學的進步，科學家逐漸意識到，即使早期的腫瘤，其實也是個系統(tǒng)性疾病，需要綜合性的治療思路。新輔助治療、輔助治療等概念逐漸興起，適用的人群也越來越廣。

赫賽萊的獲批，給一些容易復發(fā)的早期乳腺癌患者帶來了新的希望，帶來了精準治療的機會。但除了她們，還有別的腫瘤患者也能從新輔助中獲益，包括部分膀胱癌、結(jié)直腸癌、肺癌、腦瘤等等。

現(xiàn)在治療手段進展很快，可供醫(yī)生選擇的武器越來越多。希望中國患者的治療都能越來越規(guī)范，效果越來越好。當然，也希望新藥價格能更親民，讓更多患者能夠受益。

期待更多好消息！致敬生命！

參考文獻：

1. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:617-628

2. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72.

3. Performance and practice guideline for the use of neoadjuvant systemic therapy in the management of breast cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22(10):3184–3190.

4. Neoadjuvant therapy in early breast cancer: treatment considerations and common debates in practice. Clin Oncol. 2017;29:642–652.

5. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017; 377:122-131

6. 《中國乳腺癌新輔助治療專家共識(2019年版)》，中國癌癥雜志. 2019; 29(5): 390-400.

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