HER2 + 乳腺癌的治療在過(guò)去十年中發(fā)生了巨大的變化，周一的主題會(huì)議“勇敢新世界：HER2 陽(yáng)性乳腺癌的現(xiàn)代管理”將就不同分期乳腺癌的 HER2 靶向治療—從轉(zhuǎn)移性疾病治療到新輔助治療展開(kāi)討論。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療

紀(jì)念斯隆 - 凱特林癌癥中心的 Shanu Modi 博士將探討轉(zhuǎn)移性乳腺癌 HER2 靶向治療的進(jìn)展，他將重點(diǎn)介紹幾種新路徑。

2012 六月，美國(guó)食品和藥物管理局基于 CLEOPATRA 研究的數(shù)據(jù)批準(zhǔn) HER2 靶向抗體帕妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌的一線治療。在這項(xiàng)三期試驗(yàn)中隨機(jī)選擇的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者分別接受安慰劑加帕妥珠單抗加多西他賽（406 例）或帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加多西他賽（402 例）治療。

Modi 博士回顧了上該項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，添加帕妥珠單抗治療的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）危險(xiǎn)比為 0.62，進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低 38%。接受帕妥珠單抗治療的患者生存率改善 36%。 Modi 博士將討論預(yù)先設(shè)定的亞組患者的 PFS 數(shù)據(jù)，以及帕妥珠單抗治療的安全性。

T-DM1

“T-DM1 是一款非常重要的新型藥物，可用于轉(zhuǎn)移性 HER2 + 乳腺癌的治療，”Modi 博士在 ASCO 新聞采訪時(shí)表示。

T-DM1 稱(chēng)為曲妥珠單抗 -emtansine，是一種由 HER2 靶向抗體曲妥珠單抗與細(xì)胞毒性藥物和微管抑制劑 DM1 物理耦聯(lián)的一種藥物，Modi 博士也討論了 EMILIA 研究的數(shù)據(jù)，這一研究推動(dòng)了 T-DM1 于 2013 年 2 月份被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的 III 期研究隨機(jī)選擇 495 例不可手術(shù)切除的局部晚期 HER2 + 或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受 T-DM1 治療，選擇 496 例患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療。T-DM1 顯示可增加總生存期（30.9 個(gè)月和 25.1 個(gè)月），并減少疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 35%。

Modi 博士也將突出 THER3SA 研究，該研究評(píng)估了 T-DM1 單藥用于經(jīng)既往 HER2 靶向治療后進(jìn)展的 HER2 + 轉(zhuǎn)移性乳腺癌二線治療或后續(xù)治療的療效。患者接受 T-DM1 單藥或遵醫(yī)囑（TPC）。80% 以上接受 HER2 靶向治療方案。

與 TPC 組患者相比，接受 T-DM1 治療的患者其 PFS 幾乎翻了一番（6.2 個(gè)月 VS 3.3 個(gè)月），包括接受曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療的亞組患者。THER3SA 研究的數(shù)據(jù)建議 T-DM1 是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的下線治療選擇。Modi 博士也將討論哪些類(lèi)型的患者適合哪項(xiàng)治療方案，并提出了一套可整合使用的方案。

輔助治療的演變

在乳腺癌的輔助治療領(lǐng)域，綜合化療方案如阿霉素 / 環(huán)磷酰胺 / 紫杉醇 / 曲妥珠單抗（ACTH）或多西他賽 / 卡鉑 / 曲妥珠單抗（TCH）都得到廣泛使用。會(huì)議主席達(dá)納法伯癌癥研究所的 Eric P.Winer 博士將探討紫杉醇和曲妥單抗（ATP 研究）在淋巴結(jié)陰性 HER2 + 乳腺癌中的應(yīng)用。APT 研究的本質(zhì)是探究在 ACTH 方案的基礎(chǔ)上省略阿霉素和環(huán)磷酰胺用于小、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者治療時(shí)是否可帶來(lái)顯著的臨床獲益。

APT 研究最初發(fā)表于 2013 年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)，其目的是明確紫杉醇和曲妥珠單抗輔助治療?。ā? 厘米）淋巴結(jié)陰性（或轉(zhuǎn)移）乳腺癌患者（在隨機(jī)試驗(yàn)中被排除的典型患者人群）的療效。這一臨床 2 期試驗(yàn)結(jié)果顯示在化療的基礎(chǔ)上添加曲妥珠單抗輔助治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

Winer 博士將解釋本研究中缺少對(duì)照組的理由?；颊呙恐芙邮茏仙即己颓字閱慰怪委煟?2 次，12 周，40 周后序貫曲妥珠單抗治療）。中位隨訪時(shí)間為 3.6 年，曲妥珠單抗加標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇治療的臨床獲益良好。406 例患者中有 10 例（2.5%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，3 年無(wú)病生存率（DFS）令人印象深刻（98.7%）。腫瘤直徑為 1 厘米或更小的患者其 DFS 為 99.5% ，類(lèi)似于激素受體陽(yáng)性患者或激素受體陰性患者。

Winer 博士還將討論正在進(jìn)行中的評(píng)估其他 HER2 靶向治療的相關(guān)研究。曲妥珠單抗已被批準(zhǔn)用于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌的輔助治療， ALTTO 和 APHINITY 兩項(xiàng)研究正在評(píng)估拉帕替尼和帕妥珠單抗的療效。

ALTTO 研究得到了美國(guó)國(guó)家癌癥研究所和葛蘭素史克公司的贊助，該項(xiàng)研究納入 8000 多名 HER2 + 乳腺癌術(shù)后患者。旨在比較拉帕替尼和 / 或曲妥珠單抗這兩種 HER2 靶向藥物用于以下四種方案輔助治療的有效性：曲妥珠單抗給藥 52 周，拉帕替尼給藥 52 周，曲妥珠單抗（12 周或 18 周）和拉帕替尼（28 周或 34 周）順序給藥，或拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療 52 周。當(dāng)拉帕替尼單藥治療組的無(wú)病生存期相比曲妥珠單抗組不可能表現(xiàn)出非劣效性時(shí)即終止拉帕替尼單藥治療。

3 期 APHINITY 研究納入 4800 例患者以比較帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加化療治療乳腺癌和曲妥珠單抗結(jié)合化療的療效。

新輔助治療的演變

就像 HER2 乳腺癌的治療方案一樣，在其他臨床情境中新輔助治療也發(fā)生著演變。美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校綜合癌癥中心的 Carey 博士，將報(bào)道雙藥 HER2 靶向化療相比單藥 HER2 靶向化療的優(yōu)越性的詳細(xì)數(shù)據(jù)，并解釋新輔助化療研究的相關(guān)問(wèn)題。她還將對(duì) HER2 陽(yáng)性乳腺癌的異質(zhì)性影響治療緩解率的問(wèn)題作出解釋。

Carey 博士分享了一系列大型隨機(jī) 3 期研究： CALGB 40601, NeoALTTO, NeoSPHERE, GBG 44, TRYPHAENA, and NSABP B-41 等的數(shù)據(jù)。這些研究表明拉帕替尼劣于曲妥珠單抗，任何雙藥 HER2 靶向藥物均優(yōu)于單藥使用。然而，某些時(shí)候其影響的程度并不大。

2013 年 ASCO 年會(huì)上提交的 CALGB 40601 研究的摘要（500 號(hào)）顯示，拉帕替尼和曲妥珠單抗結(jié)合治療相比曲妥珠單抗單獨(dú)或拉帕替尼單藥使用（上述方案均與紫杉醇藥物聯(lián)合使用）可取得病理學(xué)緩解率的若干改善。新輔助化療的試驗(yàn)終點(diǎn)病理學(xué)完全緩解率（PCR）三組分別為 56%，46%，37%。

NeoALTTO 研究還檢測(cè)了雙靶向藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合化療的療效。其研究設(shè)計(jì)與 CALGB 40601 研究類(lèi)似，病理學(xué)完全緩解率也與之相似。

CALGB 40601 研究中，雙靶向藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合化療的病理學(xué)完全緩解率為 46%，而曲妥珠單抗加化療組則為 29%，雙靶向藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼不加化療的病理學(xué)完全緩解率最低，僅為 17%。Carey 博士利用 GBG 44 研究中的數(shù)據(jù)討論了拉帕替尼相比曲妥珠單抗的非劣效性。

在美國(guó)食品和藥物管理局加速批準(zhǔn)帕妥珠單抗用于 HER2 + 乳腺癌新輔助治療的背景下， Carey 博士將討論 NeoSPHERE 和 TRYPHAENA 研究的數(shù)據(jù)，正是這些研究加速了該藥的審批。對(duì)帕妥珠單抗最終批準(zhǔn)是基于無(wú)事件生存率數(shù)據(jù)。

Carey 博士稱(chēng)，雖然新輔助化療研究的數(shù)量由于其樣本量較小以及病理學(xué)完全緩解率可較快得出而增加，病理學(xué)完全緩解率的改善與無(wú)事件生存和總生存之間的相關(guān)性很難量化。

Carey 博士認(rèn)為，其原因可能在于 HER2 + 乳腺癌的異質(zhì)性。她對(duì)幾個(gè)大型隨機(jī)研究中 12000 例女性乳腺癌患者接受新輔助治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析后得出這一結(jié)論。

2013 年 CALGB 40601 研究證明，新輔助化療研究報(bào)告稱(chēng)這種異質(zhì)性影響緩解。在該研究中，腫瘤亞型（HER2 基因富集，正常，基底細(xì)胞樣，管腔，管腔 B）顯著影響緩解率的變化。