雷妮·雷霍·佩拉幾十年來一直在研究胚胎發(fā)育時間對健康和疾病的影響。今年7月干細胞生物學家雷妮·雷霍·佩拉在發(fā)育生物學學會年度會議上向數(shù)百名科學家發(fā)表主旨演講時問道：你知道還有什么比精子和卵子結(jié)合形成人類更吸引人嗎？經(jīng)過數(shù)十年研究，負責生殖細胞的基因和其他信息，產(chǎn)生生殖細胞精心策劃的分子平衡作用，預測胚胎健康的因素——她對生命科學的敬畏只增不減，它讓我想起了大爆炸，這么多條件都必須正確，每一個問題都有答案，但退一步問，這些是怎么發(fā)生的？這有點令人驚訝，我們真的不太清楚。

博科園-科學科普：在她努力闡明更大圖景的過程中，出現(xiàn)了一個共同主題：一些看似簡單的事情，比如胚胎在發(fā)育的最初階段，可能會對健康和疾病產(chǎn)生巨大影響，甚至在孩子出生幾十年后也是如此。最近利用這種洞察力來擴大工作范圍，例如胚胎細胞可能會對神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森癥的病因研究做出貢獻。但是今天，佩拉將更多時間投身于一個完全不同的挑戰(zhàn)，能把科學帶給大眾嗎？為了做到這一點，她表示我們需要講故事——科學家們自己與工作的故事，那些讓他們變得脆弱、更容易被認同的故事。佩拉說自己的科學之路她從來無法預料，她在威斯康星州小鎮(zhèn)上的一個貧窮家庭中長大，是家里六個孩子中最小的一個，也是家里第一個完成四年學業(yè)的孩子。

干細胞生物學家雷妮·雷霍·佩拉在蒙大拿州州立大學工作，也是研究和經(jīng)濟發(fā)展的副校長，職業(yè)生涯既致力于揭示早期胚胎發(fā)育時間與后來健康之間的密切聯(lián)系，也致力于鼓勵科學家分享他們自己的故事。 圖片：Kristine Paulsen for Quanta Magazine

她的母親扛起家里的重擔，獨自一人養(yǎng)活她和兄弟姐妹，而她的父親在她童年里都在與酗酒和無家可歸作斗爭，父母在佩拉20多歲時去世。她幾乎是無意識地走上了科學的道路，但她后來成為了胚胎干細胞和生育方面的專家，并擔任了斯坦福大學人類胚胎干細胞研究和教育中心的主任。但在2013年，她決定放棄一切，成為蒙大拿州立大學研究和經(jīng)濟發(fā)展副校長，她覺得自己可以在那里對科學教育產(chǎn)生更大的影響?！禥uanta Magazine》最近采訪了佩拉，談到她對時間、細胞命運和健康之間聯(lián)系的探索;逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA在早期發(fā)育中所起的驚人作用，她對科學教育的未來充滿希望，為了簡便起見，采訪內(nèi)容被壓縮和編輯過。

1、你在威斯康星州的鐵河小鎮(zhèn)長大，是什么最終讓你走上了科學的道路？

鐵河鎮(zhèn)位于蘇必利爾湖南岸約20英里處，人口約1000人，在我小時候人口或許更少。和美國許多小城鎮(zhèn)一樣，孩子們會走進小學和高中，但在上大學或從事職業(yè)方面，他們沒有太多抱負。我的母親非常疼愛我們，她想盡她最大努力讓我們六個兄弟姐妹過的開心，因此她非常忙碌，也就沒有人跟我談過大學生活。

高中畢業(yè)后，我在福特汽車經(jīng)銷商那里找到了一份簿記員的工作。工作幾個月后，我第一次開始思考我想做什么；而后我獲得金融援助，被威斯康辛州大學的商科專業(yè)招收。在大一和大二的時候，我經(jīng)常想要放棄，因為我并沒有真正意識到這一切將走向何方。然后當我選擇了人類遺傳學課程后，我深深愛上了它，在那之后我開始認真起來。

2、是什么促使你把工作重點放在胚胎發(fā)育和繁殖上？

我個人對這些問題非常感興趣是因為我和姐姐很早就患了卵巢癌，所以我沒有孩子。因此我想了解細胞的命運，來回答這樣的問題：是什么讓卵子和精子能夠讓它們將信息從一代傳遞到下一代，這些模式如何建立？在受精后，為什么下一次細胞分裂通常需要11個小時？難以置信的是，我們對卵子和精子到底是什么知之甚少。我仍然很驚訝精子和卵子結(jié)合在一起可以創(chuàng)造出一個人，這太瘋狂了，不是嗎？

3、我們又知道多少呢？

我們?nèi)蕴幱谝粋€描述性階段，甚至獲取受精和胚胎發(fā)育的視頻圖像都好像來源于近代史。分子事件也是如此，但一直在增加描述類別——比如對遺傳后生標記的研究?，F(xiàn)在通過單細胞分析，可以真正開始探索這些類別。實驗剛剛開始了解哪些基因程序是開是關(guān)，以及這些程序在做什么。例如事實證明，人類和小鼠胚胎中一些基本的表觀遺傳程序(如組蛋白修飾和轉(zhuǎn)錄激活)驚人地不同，這使我認為表觀遺傳因素正在決定物種特異性過程。

4、那么，你的工作告訴你人類繁殖的獨特性是什么？

時間是獨一無二的，我們的研究表明，胚胎發(fā)育時間非常精確，是人類特有的，這非常合理，因為它必須與子宮發(fā)育時間相匹配。我們已經(jīng)詳細分析了第一個細胞分裂，第二個細胞分裂，第三個細胞分裂，對胚胎健康意味著什么。這些定時參數(shù)與染色體數(shù)目之間的關(guān)系——太快或太慢與染色體數(shù)目錯誤的胚胎與之明顯相關(guān)。

5、這些定時參數(shù)到底是什么，它們?yōu)槭裁慈绱酥匾?/span>

結(jié)合成像和基因表達測量來觀察胚胎時鐘如何工作，就在卵子和精子融合之后，幾乎沒有轉(zhuǎn)錄(因為胚胎從卵子中提取母RNA來制造基本蛋白質(zhì))。第三天，胚胎基因組打開了，這時轉(zhuǎn)錄的主要波動出現(xiàn)了。也非常想知道是什么程序驅(qū)動了最初三天的準備。根據(jù)我們的研究，它是精確定時的細胞分裂，與表觀遺傳因子協(xié)調(diào)，從母體基因表達到胚胎基因表達的轉(zhuǎn)換。時間參數(shù)與前三個細胞分裂有關(guān)，在胚胎基因開始表達之前，這對胚胎的生存至關(guān)重要。

佩拉指出了一系列人類胚胎早期細胞分裂的延時視頻，她的研究表明，這些早期細胞的命運部分取決于它們整合進DNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的表達。圖片：Kristine Paulsen for Quanta Magazine

首先胚胎中的第一個細胞形成腰部或卵裂溝大約需要30分鐘，發(fā)現(xiàn)這在一定程度上可以作為染色體數(shù)目的度量標準。當時機不對的時候，胚胎出三對染色體的可能性就很大，而不是兩對。它可能開始分裂，在其他染色體周圍形成卵裂溝，或者根本無法分裂。下一個細胞分裂，從2個細胞分裂到3個細胞，需要11個小時，正負4個小時。第二階段的時間確實反映了卵子的成熟程度。最后第四個單元格應(yīng)該在第三個單元格之后不久出現(xiàn)。這反映了前兩個細胞營養(yǎng)如何平均分配：如果其中一個細胞獲得了所有營養(yǎng)，它將分裂得更快，而另一個細胞則會落后。

6、但發(fā)育時間不僅對胚胎即時存活很重要，對健康和疾病也很重要，對吧？

是的，這是我們最大的假設(shè)之一，因為時間在決定細胞命運中扮演著重要角色。這個想法始于一個特定時間軸，如果一個細胞不能按時到達某個階段，它的細胞命運就會改變，通常會被組織拋棄，然后走向死亡。例如2016年發(fā)表在《自然遺傳學》上的一篇論文中，我們發(fā)現(xiàn)了近150種新基因，其中許多是逆轉(zhuǎn)錄病毒，它們在人類干細胞中很早就表達出來了。然后，當關(guān)閉一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因時發(fā)現(xiàn)它改變了細胞命運。

胚胎干細胞最終會生成胎兒，而不是胚胎干細胞，細胞只能生成滋養(yǎng)外胚層，滋養(yǎng)外胚層會生成將胚胎附著到子宮上的組織。滋養(yǎng)外胚層由“壞”細胞組成，而這些細胞不會成為胎兒的一部分。這就意味著，胚胎發(fā)育的時間可以決定哪些細胞會成為胚胎的一部分。哪些細胞是胚胎外組織的一部分取決于我們從逆轉(zhuǎn)錄病毒整合中繼承的人類特有的序列。

7、DNA病毒在早期發(fā)育過程中竟然扮演如此重要的角色

在進化過程中，病毒一直存在于我們體內(nèi)，并且不斷改變著我們。我們與斯坦福大學喬安娜·維索卡在《自然》上發(fā)表了另一篇論文指出，這些病毒序列還有第二效應(yīng)：它們不僅會導致細胞死亡，還會幫助胚胎擺脫病毒感染。在這兩種情況下，似乎我們在開發(fā)早期就有了一個基于病毒的清理系統(tǒng)。

8、你也在研究確定細胞是否會變成生殖細胞的因素，那里扮演著什么角色呢？

今年4月份發(fā)表在《自然細胞生物學》上的一篇論文中，我們發(fā)現(xiàn)了三種相互作用的蛋白質(zhì)，它們幫助形成原始生殖細胞并維持原始生殖細胞的命運。OCT4蛋白是胚胎發(fā)育和細胞命運的主要調(diào)控因子之一。但是如果兩個細胞都表達OCT4，你如何判斷胚胎細胞是否會形成原始生殖細胞？我們認為OCT4可以與不同的合作伙伴以特定的方式進行活動，從而產(chǎn)生胚胎。這就是細胞的決定，你可以把它想象成一個支點：干細胞位于中間，如果OCT4和其他蛋白質(zhì)發(fā)生協(xié)同作用，這個支點就會向生殖線傾斜。

如果其中一種蛋白質(zhì)含量不正確，這些細胞反而會變成外胚層，胚胎組織通常會產(chǎn)生神經(jīng)元，這個平衡非常微妙。我們現(xiàn)在開始分析每一種蛋白質(zhì)在胚胎和生殖細胞發(fā)育中的實際功能，以及其他轉(zhuǎn)錄因子如何參與其中?；氐侥愕膯栴}疾病和發(fā)育如何相關(guān)：在發(fā)育過程中，必須有一個錯誤率決定這些細胞命運，得到的原始生殖細胞數(shù)量或多個神經(jīng)元取決于這個軸的工作，比如說第十周的胎兒，我們真不知道錯誤率會引發(fā)什么后果。

9、可以舉個例子嗎？

一般來說，如果A型細胞必須在B型細胞形成之前形成，但A型細胞數(shù)量太少，那么這就會對B型細胞的形成和數(shù)量產(chǎn)生連鎖反應(yīng)。例如在神經(jīng)元發(fā)育之前，必須先有一層基底細胞。在帕金森氏癥疾病中，病人產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元減少了大約7.5萬個。你可以想象這種損失的發(fā)生有兩個原因：或許是因為一開始他們的神經(jīng)元就比常人少，又或者他們以更快的速度失去了特定種類的神經(jīng)元。日常人們接觸一些殺蟲劑和化學物質(zhì)會導致后者的發(fā)生，但我們?nèi)匀徊恢琅两鹕习Y是否與多巴胺分泌較少的神經(jīng)元自然遺傳有關(guān)。

這是我研究了一段時間的一個假設(shè)：基因構(gòu)成不僅通過環(huán)境線索與疾病聯(lián)系在一起，還因為在出生時就被賦予了一定的細胞數(shù)量，早期發(fā)育可以影響許多年后發(fā)生的事情。例如更年期也有類似現(xiàn)象，在某些情況下，女性出生時的卵母細胞較少，并且會經(jīng)歷卵巢早衰。神經(jīng)學方面也有其他例子，特別是老鼠身上。但是在人類疾病中起作用的部分還沒有被深入研究，這就是為什么我們現(xiàn)在要研究帕金森癥是否會發(fā)生這種情況。

10、2013年你放棄了斯坦福大學董事職位，前往蒙大拿州工作，部分原因是你希望在科學教育領(lǐng)域發(fā)揮更大的影響力，這是為什么呢？

我認為大多數(shù)美國人對科學或科學研究并不是很感興趣。然而，在斯坦福大學的學生中，情況并非如此。作為美國科學家，我們面臨的問題是沒有讓學生相信科學。在像蒙大拿州立大學這樣的大型公立大學里，我們試圖說服學生，以及學生的家長，因為他們不一定接觸到科學的重要性。

當我還是個小女孩的時候，我和媽媽坐在一起，等著看人們登上月球。我們花了整整一周的時間做食物，準備坐下來觀看降落。在科學實驗室里每天都有同樣偉大的事情發(fā)生，但卻沒有人在意。也許在社會里，我們已經(jīng)對科學變得麻木了。實際上，這是如此令人興奮。作為一個國家，如果我們投資于科學、知識和認知，我們將會收獲很多。不過我并不責怪公眾不理解科學，甚至立法者有時也不愿投資。

11、科學教育缺少了什么？我們?nèi)绾谓鉀Q這個問題？

我認為科學家本身就是故事的一個重要組成部分，他們是誰可以幫助以一種有效的方式描繪科學。公眾會像我一樣對我學習的監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)感到興奮嗎？或許了解的人會。但我認為讓那些并不了解科技的人感興趣就是我的故事與工作：我是六個孩子中最小的一個，我的母親甚至沒有高中畢業(yè)。我最終坐在了斯坦福大學的領(lǐng)導席位上，主導著我認為偉大的生活。我并不特別，我只是想依靠科學謀生。我的故事并沒有表明科學，無論多么基礎(chǔ)，都是關(guān)于你，關(guān)于你的家庭，關(guān)于我，關(guān)于我們的旅程。我在這樣一個地方長大，你整個冬天都坐在那里講故事，然后在夏天散去；結(jié)果第二年冬天又回來講同樣的故事，也許還會多講一些。

博科園-科學科普｜參考期刊文獻:《Natural genetics》《Nature》

文：Jordana Cepelewicz/Quanta magazine/Quanta Newsletter

DOI：10.1038/ng.3449

DOI：doi.org/10.1038/s41556-018-0094-3

DOI：10.1038/nature14308

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