動(dòng)物界五彩繽紛，從果蠅到小鼠再到大象，看似千奇百怪。但如果追溯到發(fā)育的層面，動(dòng)物之間的相同之處又遠(yuǎn)比我們想象的多。各種動(dòng)物的細(xì)胞從胚胎到成年，其實(shí)都遵循著非常相似的步驟和順序，細(xì)胞分裂和分化、基因表達(dá)、分子信號(hào)等許多細(xì)節(jié)也很相似。

但不同之處在于，在不同物種身上，這些步驟通常是以不同的速率發(fā)生的。舉個(gè)例子，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是一種讓肌肉收縮的神經(jīng)細(xì)胞。從前體細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的這個(gè)過(guò)程，在小鼠體內(nèi)需要數(shù)天，而在人類體內(nèi)則需要一到兩周時(shí)間，在體外實(shí)驗(yàn)中也會(huì)得到類似的結(jié)果。

也就是說(shuō)，這是相同的基因過(guò)程、相同的基因活動(dòng)、一樣的相關(guān)機(jī)制，而它在人類體內(nèi)的運(yùn)行速度比在小鼠胚胎中慢。

○ 從干細(xì)胞發(fā)育到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，小鼠和人需要的時(shí)間有很大差異。| 圖片來(lái)源：Briscoe & Ebisuya/Development

從整個(gè)胚胎發(fā)育的妊娠周期來(lái)看，小鼠的妊娠大約20天，而人類則需要約9個(gè)月，一頭非洲象會(huì)在母親的子宮里待上將近兩年。大體上來(lái)說(shuō)，動(dòng)物的體形大小似乎與它們體內(nèi)細(xì)胞的發(fā)育速度是一致的。

但是，是什么決定了發(fā)育事件的節(jié)奏和順序？多個(gè)事件的順序如何協(xié)調(diào)？生物體內(nèi)是有什么樣的“生物計(jì)時(shí)器”，能讓生物以正確的速率發(fā)育，確保它生長(zhǎng)到適當(dāng)?shù)拇笮?，并使其所有部分都就位呢？這是很多生物學(xué)家試圖回答的問(wèn)題。

2018年發(fā)表在《發(fā)育》雜志上的一篇評(píng)論中，發(fā)育生物學(xué)家Briscoe和Ebisuya共同探討了目前發(fā)育生物學(xué)中對(duì)“發(fā)育時(shí)間”的理解。在許多關(guān)于發(fā)育機(jī)制的討論中，時(shí)間的重要性是一個(gè)默認(rèn)的假設(shè)。

及時(shí)的細(xì)胞分裂和分化是一種保證了生物的功能性、均勻組織生長(zhǎng)和組裝的必要條件。微小的變異產(chǎn)生了區(qū)別個(gè)體的差異，而顯著的變化則導(dǎo)致物種間發(fā)育過(guò)程或組織發(fā)生更大的改變。此外，時(shí)間上的異常也可能導(dǎo)致身體裝配的缺陷，導(dǎo)致一些功能上的障礙。因此，理解時(shí)間信息是如何在發(fā)育中的系統(tǒng)中編碼和讀取的，對(duì)于理解胚胎發(fā)生和進(jìn)化變化的機(jī)制至關(guān)重要。

Briscoe解釋說(shuō)，“發(fā)育時(shí)間“這個(gè)問(wèn)題可以整體分為兩個(gè)部分。首先，身體發(fā)育的事件必須以正確的順序展開(kāi)：A在B之前，B在C之前，以此類推。在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中，這些事件以正確的順序在正確的時(shí)間上依次展開(kāi)?？茖W(xué)家已經(jīng)對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans）和果蠅（Drosophila melanogaster）等生物進(jìn)行了深入研究，積累了大量關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的成果。

例如，果蠅的神經(jīng)元是從名為腹神經(jīng)索的一部分胚胎中的干細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的，這種發(fā)育有一個(gè)清晰的順序。干細(xì)胞一個(gè)接一個(gè)地發(fā)育出具有不同特征的神經(jīng)元，所有這些神經(jīng)元都是從同一個(gè)干細(xì)胞池中發(fā)育出來(lái)的，只是發(fā)生的時(shí)間不同。一系列關(guān)鍵基因的活動(dòng)負(fù)責(zé)指導(dǎo)這個(gè)過(guò)程。

但是，這個(gè)第二個(gè)方面更為神秘。分子過(guò)程設(shè)定了節(jié)奏，使得不同物種的時(shí)鐘運(yùn)行得更快或更慢。

科學(xué)家已經(jīng)在各種組織中確定了時(shí)鐘的類型。一般來(lái)說(shuō)，這樣的分子計(jì)時(shí)器要么通過(guò)穩(wěn)定增加一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)物的水平，直到它超過(guò)一個(gè)閾值；要么逐漸降低一種抑制物的水平來(lái)“倒數(shù)”。

例如，大鼠使用遞增計(jì)時(shí)器啟動(dòng)胚胎中的腦細(xì)胞發(fā)育。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，抑制細(xì)胞分裂的化學(xué)物質(zhì)逐漸在一類大腦細(xì)胞的前體中形成，這類前體名為少突膠質(zhì)細(xì)胞。一旦抑制物達(dá)到一個(gè)關(guān)鍵的閾值水平，大鼠大腦就會(huì)停止制造新的前體細(xì)胞，而現(xiàn)有的細(xì)胞開(kāi)始呈現(xiàn)出成熟的形態(tài)。

相比之下，非洲爪蟾（Xenopus laevis）在細(xì)胞發(fā)育初期采用的是一種遞減計(jì)時(shí)器。刺激細(xì)胞分裂的物質(zhì)被快速分裂所稀釋，它們濃度不斷降低，進(jìn)而導(dǎo)致分裂減慢，下一階段的胚胎發(fā)育隨即開(kāi)始。

一些分子鐘通過(guò)反饋回路運(yùn)行，在反饋回路中，蛋白質(zhì)積累到一定水平，就會(huì)停止生產(chǎn)，從而產(chǎn)生周期性的振蕩，細(xì)胞可以利用這種振蕩來(lái)驅(qū)動(dòng)發(fā)育步驟。所有種類的脊椎動(dòng)物都依賴于這種類型的振蕩時(shí)鐘，創(chuàng)造出數(shù)量正確的體節(jié)，這些結(jié)構(gòu)后來(lái)就會(huì)發(fā)育成脊柱的骨骼和肌肉。

發(fā)育生物學(xué)家Mubarak Hussain Syed說(shuō)，在其他一些情況下，細(xì)胞似乎會(huì)“記錄”它們分裂的次數(shù)，他研究了果蠅早期大腦發(fā)育過(guò)程中基因活動(dòng)的時(shí)間。他形象地說(shuō)：“細(xì)胞可能在計(jì)數(shù)，‘好吧，我們已經(jīng)進(jìn)行了20次分裂，現(xiàn)在是下一步的時(shí)候了’?！?/span>

不管是什么機(jī)制，不僅是單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的時(shí)鐘，外部信號(hào)會(huì)使一切保持同步。例如，果蠅幼蟲(chóng)包含發(fā)育成成蟲(chóng)結(jié)構(gòu)的多個(gè)組織的團(tuán)或盤(pán)：一對(duì)盤(pán)用于翅膀，另一對(duì)用于眼睛，等等?？茖W(xué)家觀察到，如果其中一個(gè)翼盤(pán)受損，發(fā)育會(huì)被推遲，給翼盤(pán)修復(fù)的時(shí)間。

今天的現(xiàn)代技術(shù)，包括在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)細(xì)胞和微型器官的能力，應(yīng)該能提供很多線索。人們可以將一種生物的神經(jīng)干細(xì)胞添加到另一種生物的微型大腦中，觀察外來(lái)組織是否會(huì)以自己的速率進(jìn)行發(fā)育，還是會(huì)改變其速率，來(lái)匹配其周圍的細(xì)胞。

新的發(fā)現(xiàn)不斷出現(xiàn)。Briscoe的團(tuán)隊(duì)最近在預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv上公布了一些最新的進(jìn)展，他們認(rèn)為，小鼠和人類胚胎發(fā)育速度的差異，可能是由于兩個(gè)物種之間蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的差異造成的。這些差異似乎延長(zhǎng)了人類細(xì)胞周期的時(shí)間。

不斷放大細(xì)節(jié)，可以得到更廣闊的視野?？茖W(xué)家相信，發(fā)育時(shí)間的變化，也就是所謂的發(fā)育差時(shí)（heterochrony），在我們?cè)诂F(xiàn)代生物身上看到的身體形態(tài)和比例的多樣性的進(jìn)化中有著深遠(yuǎn)的作用。

○ 盡管長(zhǎng)頸鹿和它的近親霍加狓的頸部長(zhǎng)度有很大差異，但它們的頸部骨骼數(shù)量相同，這些骨骼被稱為頸椎。長(zhǎng)頸鹿的頸椎更長(zhǎng)一些?？茖W(xué)家認(rèn)為，在物種進(jìn)化的過(guò)程中，發(fā)育事件發(fā)生時(shí)間的變化起著很大的作用（例如，一個(gè)部分相對(duì)于另一個(gè)部分的生長(zhǎng)速度減慢）。| 圖片來(lái)源：ASIANINVASION12 / Wikicommons

例如，蛇的椎骨比老鼠的更多，蛇體內(nèi)的“分割時(shí)鐘”相比其他動(dòng)物而言會(huì)更快。而從發(fā)育的角度來(lái)看，長(zhǎng)頸鹿的長(zhǎng)脖子可能來(lái)自更大的椎骨——它們的頸椎數(shù)量與近親霍加狓（okapi）相同，但長(zhǎng)頸鹿的椎骨有更多的時(shí)間發(fā)育得更大。

通過(guò)揭示發(fā)育過(guò)程中的分子時(shí)鐘，生物學(xué)家可能開(kāi)始了解發(fā)育時(shí)鐘為小鼠、人類和大象帶來(lái)的影響。