今天是第1354期日報。

Nature子刊：短期和長期生酮飲食對代謝的不同影響，γδ T細(xì)胞是關(guān)鍵

Nature Metabolism[IF:N/A]

① 喂食1周生酮飲食，可顯著降低小鼠的血糖水平，并增加脂肪質(zhì)量；② 對脂肪組織駐留性免疫細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可促進(jìn)代謝保護(hù)性γδ T細(xì)胞的擴增，以抑制脂肪組織中的炎癥反應(yīng)；③ 長期喂食生酮飲食可增加脂肪組織中的巨噬細(xì)胞，而減少γδ T細(xì)胞，并造成小鼠肥胖，促進(jìn)脂肪組織的炎癥反應(yīng)，增加血糖及空腹血糖水平；④ 相比于野生型小鼠，缺失γδ T細(xì)胞的小鼠在長期喂食生酮飲食后，血糖水平進(jìn)一步升高。

Ketogenesis activates metabolically protective γδ T cells in visceral adipose tissue
01-20, doi: 10.1038/s42255-019-0160-6

【主編評語】生酮飲食對脂肪組織的影響尚未明確。Nature Metabolism上發(fā)表的一項最新研究，發(fā)現(xiàn)短期喂食生酮飲食，可激活脂肪組織中的γδ T細(xì)胞以促進(jìn)組織修復(fù)及代謝穩(wěn)態(tài)，降低小鼠血糖水平并增加脂肪質(zhì)量；而長期喂食生酮飲食則減少脂肪組織中的γδ T細(xì)胞，并導(dǎo)致肥胖及葡萄糖耐受不良。（@沈志勛）

Nature Reviews：生物鐘紊亂與胰島素抵抗（綜述）

Nature Reviews Endocrinology[IF:24.646]

① 晝夜節(jié)律系統(tǒng)由位于下丘腦視交叉上核（SCN）的中央生物鐘和肝臟、肌肉、脂肪組織和胰腺等外周生物鐘組成，共同調(diào)控糖代謝和胰島素敏感性；② 晝夜節(jié)律紊亂（旅行時差、輪班工作、睡眠和進(jìn)食不規(guī)律等）可能引發(fā)胰島素抵抗；③ 調(diào)節(jié)光照以及節(jié)律行為和療法（睡眠、覺醒、運動、進(jìn)食、服藥）等策略，或能通過同步生物鐘來改善代謝健康；④ 靶向生物鐘分子的療法（如REV-ERB、ROR激動劑、CRY穩(wěn)定劑）正在研究中，有望治療胰島素抵抗。

Circadian clocks and insulin resistance
2018-12-07, doi: 10.1038/s41574-018-0122-1

【主編評語】生物鐘在代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控中有重要作用，不少研究顯示，2型糖尿病與生物鐘紊亂存在關(guān)聯(lián)。Nature Reviews Endocrinology近期發(fā)表的重磅綜述，詳細(xì)介紹了中央和外周生物鐘在胰島素和糖代謝調(diào)控中的作用，以及生物鐘紊亂促進(jìn)發(fā)生胰島素抵抗的證據(jù)和機制，并探討了通過恢復(fù)生物鐘同步來改善代謝的方法策略，值得關(guān)注。（@mildbreeze）

口服丁酸鹽未能改善1型糖尿病患者的各項指標(biāo)

Diabetologia[IF:7.113]

① 納入30名長期1型糖尿病患者，無合并癥或藥物使用，每日口服4克丁酸鈉膠囊或安慰劑對照，干預(yù)1個月，并間隔1個月的洗脫期；② 口服丁酸鹽降低了糞便中乙酸鹽、丙酸鹽丁酸鹽和總短鏈脂肪酸（SCFA）的含量，并且丁酸鹽治療是安全的；③ 口服丁酸鹽對體重、BMI、能量攝入、空腹血糖、每日總胰島素劑量、炎癥指標(biāo)、腸道菌群多樣性未產(chǎn)生明顯影響；④ 腸道SCFA的變化對外周血中的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)表型和功能未造成影響。

Oral butyrate does not affect innate immunity and islet autoimmunity in individuals with longstanding type 1 diabetes: a randomised controlled trial
01-08, doi: 10.1007/s00125-019-05073-8

【主編評語】來自Diabetologia上發(fā)表的一項最新研究，在30名1型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，口服丁酸鹽1個月，未能顯著改善患者的體重、空腹血糖、炎癥指標(biāo)、腸道菌群等。（@沈志勛）

甲狀旁腺素促進(jìn)骨生成的作用，需要菌群產(chǎn)物丁酸

Journal of Clinical Investigation[IF:12.282]

① 廣譜抗生素處理和無菌小鼠研究表明，間歇性甲狀旁腺素（PTH）治療刺激骨生成和增加骨質(zhì)的作用，需要菌群參與；② 這種作用由菌群代謝產(chǎn)物丁酸介導(dǎo)，給抗生素處理的小鼠補充丁酸，可恢復(fù)PTH誘導(dǎo)骨生成的作用；③ 丁酸作用于樹突狀細(xì)胞的GPR43信號和CD4+ T細(xì)胞，介導(dǎo)了PTH促進(jìn)骨髓調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）增多的作用；④ Treg可刺激CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生Wnt10b，進(jìn)而激活Wnt依賴性的骨生成。

Microbiota dependent production of butyrate is required for the bone anabolic activity of PTH
01-09, doi: 10.1172/JCI133473

【主編評語】甲狀旁腺素（PTH）是骨發(fā)育中的關(guān)鍵調(diào)控因子，可促進(jìn)骨形成與骨吸收。Journal of Clinical Investigation近期發(fā)表的一項研究，揭示了腸道菌群產(chǎn)物丁酸在PTH促進(jìn)骨生成中的介導(dǎo)性作用，表明通過補充丁酸來增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，或許是治療骨質(zhì)疏松癥或增強PTH骨合成代謝活性的新方法。（@mildbreeze）

Nature子刊：常用藥物與腸道菌群組成和代謝功能的關(guān)聯(lián)

Nature Communications[IF:11.878]

① 納入普通隊列和2個胃腸疾病隊列共1883人，鑒定出19種常用藥物與糞便宏基因組特征存在關(guān)聯(lián)；② 例如：口服類固醇與炎癥性腸病患者的史氏甲烷短桿菌增加相關(guān)，SSRI抗抑郁藥與腸易激綜合征患者的細(xì)枝真桿菌增加相關(guān)，二甲雙胍與大腸桿菌和菌群代謝潛力變化相關(guān)；③ 對同時服用多種藥物進(jìn)行校正后，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、二甲雙胍、抗生素和瀉藥與菌群組成和微生物通路的變化的關(guān)聯(lián)性最強；④ 15種藥物的使用與菌群的抗生素耐藥基因增加相關(guān)。

Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota
01-17, doi: 10.1038/s41467-019-14177-z

【主編評語】腸道菌群可影響藥物效力，反過來藥物也影響腸道菌群。Nature Communications發(fā)表的一項最新研究，對荷蘭3個隊列的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，鑒定出19種常用藥物與腸道菌群特征的關(guān)聯(lián)，重點列舉了質(zhì)子泵抑制劑、二甲雙胍、SSRI抗抑郁藥以及非抗生素藥物與菌群變化的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)對于研究藥物-菌群互作有參考意義。（@mildbreeze）

Nature子刊：大數(shù)據(jù)分析構(gòu)建藥物代謝組學(xué)圖譜

Nature Medicine[IF:30.641]

① 納入18873人進(jìn)行橫斷面研究，分析87種常見處方藥與150種血漿內(nèi)源性代謝物的關(guān)聯(lián)；② 校正BMI、吸煙和共治療等主要混雜因素后，鑒定出1071個藥物-代謝物關(guān)聯(lián)；③ 以二甲雙胍和2型糖尿病為例，表明一些藥物-代謝物關(guān)聯(lián)實際上反映了疾病與代謝物的關(guān)聯(lián)；④ 以他汀類藥物為例，表明該研究的發(fā)現(xiàn)與縱向和遺傳學(xué)觀察研究的結(jié)果具有可比性；⑤ 以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為例，表明PPI-代謝物關(guān)聯(lián)與腸道菌群組成和肝臟功能有關(guān)。

Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug–metabolite atlas
01-13, doi: 10.1038/s41591-019-0722-x

【主編評語】Nature Medicine近期發(fā)表的一項藥物-代謝物關(guān)聯(lián)性大數(shù)據(jù)研究，對荷蘭生物銀行和生物分子資源研究基礎(chǔ)設(shè)施（BBMRI-NL）中的10個隊列進(jìn)行薈萃分析，構(gòu)建了一個涉及87種常見處方藥與150種血液代謝物（非藥物代謝物的內(nèi)源性代謝物）的藥物-代謝物關(guān)聯(lián)性圖集（http://bbmri./atlas/），并列舉了該圖集的3個應(yīng)用實例（二甲雙胍、他汀類藥物和質(zhì)子泵抑制劑），包括分析藥物-代謝物關(guān)聯(lián)與腸道菌群的關(guān)系等。（@mildbreeze）

可用于臨床前藥物評估的十二指腸腸道芯片

eLife[IF:7.551]

① 收集3名健康志愿者的十二指腸活檢樣本以培養(yǎng)建立類器官，隨后將類器官分解成碎片，接種于覆蓋了細(xì)胞外基質(zhì)的PDSM膜表面制成腸道芯片；② 十二指腸腸道芯片具有極化的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、腸道屏障功能、特化細(xì)胞亞群、主要腸道藥物轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)、定位及功能；③ 與類器官相比，十二指腸腸道芯片與人的十二指腸組織有著更相似的基因表達(dá)譜；④ 與基于Caco-2細(xì)胞系的腸道芯片相比，十二指腸腸道芯片可更好地預(yù)測CY3P4介導(dǎo)的藥物-藥物互作。

Duodenum Intestine-Chip for preclinical drug assessment in a human relevant model
01-14, doi: 10.7554/eLife.50135

【主編評語】腸道中的藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白等可能對藥物的藥代動力學(xué)、安全性及有效性產(chǎn)生影響。來自eLife上發(fā)表的一項最新研究，結(jié)合類器官與器官芯片技術(shù)，開發(fā)了一種十二指腸腸道芯片，可更好地預(yù)測腸道中CYP3A4介導(dǎo)的藥物代謝、藥物互作及藥物轉(zhuǎn)運蛋白的活性，為新藥研發(fā)的臨床前評估提供了新的工具。（@沈志勛）

評估供體糞便微生物組，提高FMT安全性（觀點）

Trends in Microbiology[IF:11.974]

① 糞菌移植（FMT）對多種疾病有臨床療效；② 需提高FMT安全性，以減少受者的全身感染風(fēng)險（如FMT傳播耐藥病原體引起敗血癥）；③ 腸道菌可與病原體、宿主互作，降低敗血癥風(fēng)險；④ 供體糞菌除篩查病原體外，還應(yīng)考慮菌群組成和結(jié)構(gòu)，如菌群多樣性，關(guān)鍵細(xì)菌種類（如產(chǎn)短鏈脂肪酸細(xì)菌），專性和兼性厭氧菌比例；⑤ 糞便處理時保護(hù)共生菌、減少病原菌可提高FMT安全性，改造糞便菌群或可降低敗血癥風(fēng)險；⑥ 建議FMT受者采用高纖維飲食促進(jìn)有益菌生長。

Improving Risk–Benefit in Faecal Transplantation through Microbiome Screening
01-15, doi: 10.1016/j.tim.2019.12.009

【主編評語】糞菌移植對越來越多的疾病顯示臨床療效。但是最近的報道中，耐藥性病原菌通過糞菌移植傳遞給糞菌受者，引起敗血癥的案例，強調(diào)了重新評估供體篩選方法和提高FMT安全性的必要。Trends in Microbiology最近發(fā)表的觀點文章指出，腸道菌對感染風(fēng)險有深遠(yuǎn)影響，但在供體糞便中不進(jìn)行常規(guī)評估。對供體糞便的評估除篩查病原體外，還應(yīng)考慮菌群組成和結(jié)構(gòu)，以減少FMT受者的感染并發(fā)癥，提高FMT安全性。（@nana）