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免疫檢查點(diǎn)是指免疫系統(tǒng)中存在的一些抑制性信號(hào)通路，比如PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路。在正常情況下，為了阻止活化的T細(xì)胞破壞正常的人體細(xì)胞，免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)激活PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)來(lái)控制T細(xì)胞的活化進(jìn)程，防止出現(xiàn)T細(xì)胞錯(cuò)誤地攻擊正常的細(xì)胞。然而，癌細(xì)胞通過(guò)表達(dá)表面蛋白PD-L1特異性地識(shí)別T細(xì)胞表面上的PD-1，竊取這種控制機(jī)制，從而激活免疫檢查點(diǎn)來(lái)抑制T細(xì)胞的免疫活性，這就會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞逃避免疫識(shí)別和茁壯生長(zhǎng)。這就為癌癥治療開(kāi)創(chuàng)了全新的免疫治療思路——通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷CTLA-4或PD-1等免疫檢查點(diǎn)，阻止癌細(xì)胞竊取這種控制機(jī)制，從而釋放免疫系統(tǒng)自身的能力來(lái)攻擊癌癥。 免疫檢查點(diǎn)療法通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)活性，釋放腫瘤微環(huán)境中的免疫剎車(chē)，重新激活T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。PD-1的天然配體有兩個(gè)，分別為PD-L1和PD-L2。目前研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑之一就是PD-1/PD-L1抑制劑。然而，實(shí)際上只有約20%～40%的患者能夠從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益，兩個(gè)重要因素是免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中缺乏腫瘤特異性T細(xì)胞和T細(xì)胞經(jīng)歷功能性耗竭。 作為最致命的癌癥之一，胰腺癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法的抵抗性是出了名的。近期，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)VISTA在浸潤(rùn)到胰腺瘤中的免疫細(xì)胞（特別是巨噬細(xì)胞）中過(guò)量表達(dá)，因此當(dāng)進(jìn)行PD-L1抑制時(shí)，有活性的VISTA通路更大程度地降低這種腫瘤中的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。這表明利用PD-1/PD-L1抑制劑治療胰腺癌可能遭遇失敗的原因在于活性的VISTA通路仍然抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，阻斷VISTA有望改善PD-L1抑制劑對(duì)胰腺癌的療效。這也意味著還可能靶向其他的免疫檢查點(diǎn)來(lái)改善現(xiàn)有癌癥免疫療法的療效。 在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)作為一種新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，NKG2A抗體能夠潛在地促進(jìn)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的抗腫瘤能力，當(dāng)與現(xiàn)有的癌癥免疫療法相結(jié)合時(shí)能更好地治療癌癥患者。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells”。  這項(xiàng)研究的關(guān)鍵在于一種稱(chēng)為NKG2A的受體分子。這些研究人員發(fā)現(xiàn)阻斷這種受體可增強(qiáng)小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫活性，從而提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。他們開(kāi)發(fā)出一種稱(chēng)為Monalizumab的NKG2A抗體。它是一種人源化的單克隆抗體。 在實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員將小鼠分為四組，第一組小鼠僅給予Monalizumab單抗，第二組小鼠僅給予PD-L1單抗，第三組小鼠聯(lián)合給予Monalizumab單抗和PD-L1單抗，第四組小鼠作為對(duì)照組。這些小鼠事先通過(guò)皮下注射接種了B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞。 他們發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組，僅給予PD-L1單抗最多可讓40%的小鼠存活下來(lái)，單獨(dú)給予Monalizumab單抗并沒(méi)有帶來(lái)顯著的抗癌作用，但是聯(lián)合給予這兩種單抗最多可讓75%的小鼠存活下來(lái)，這就揭示了NKG2A單抗聯(lián)合用藥具有強(qiáng)大的抗癌潛力。 更重要的是，這些研究人員還在31例鱗狀細(xì)胞頭頸癌患者中開(kāi)展II期臨床試驗(yàn)。這些患者可分為多組，分別給予不同劑量的Monalizumab單抗。除此之外，這些患者還接受西妥昔單抗（cetuximab）治療。西妥昔單抗是一種EGFR抑制劑，已被批準(zhǔn)用于治療頭頸癌。中期臨床試驗(yàn)結(jié)果Monalizumab單抗和西妥昔單抗的聯(lián)合用藥達(dá)到了31％的客觀緩解率，有50%患者的病情得到穩(wěn)定控制，更有1名患者的病灶完全消失。 Monalizumab單抗在臨床試驗(yàn)中的安全性也是不錯(cuò)的。截止到2018年10月，參與治療的患者達(dá)到40名，沒(méi)有出現(xiàn)額外的安全性問(wèn)題。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲乏、發(fā)熱和頭痛。 這些數(shù)據(jù)顯示出，Monalizumab單抗和西妥昔單抗聯(lián)合用藥對(duì)患者具有較高的緩解率和反應(yīng)持久性。 由此可見(jiàn)，作為一種新型的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，NKG2A抗體可通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)，因而可作為第一代癌癥免疫療法的補(bǔ)充。
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