|
結(jié)直腸癌是世界第三大癌癥，由于早期診斷率低，多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期。目前，西妥昔單抗是國內(nèi)唯一一款獲批用于晚期結(jié)直腸癌一線治療的重要靶向藥物。然而在臨床治療中，對西妥昔單抗的繼發(fā)耐藥性仍會出現(xiàn)。中國科學(xué)家率先對這一問題進行了探索，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗的抗藥性與癌細胞分泌的絲氨酸蛋白酶（PRSS）表達水平有關(guān)。西妥昔單抗通過阻斷表皮生長因子受體（EGFR）與其配體的結(jié)合來發(fā)揮作用，而癌細胞分泌的絲氨酸蛋白酶（PRSS）卻使西妥昔單抗的這一阻斷作用無法生效。相關(guān)研究報告近期發(fā)表在《Science Advances》上。 
https:///10.1126/sciadv.aax5576
絲氨酸蛋白酶（PRSS）是一個蛋白酶家族，它們的作用是斷裂大分子蛋白質(zhì)中的肽鍵，使之成為小分子蛋白質(zhì)。最初的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，絲氨酸蛋白酶（PRSS）中的PRSS1和西妥昔單抗的耐藥性有關(guān)，敲低PRSS1表達能夠增加西妥昔單抗介導(dǎo)的PI3K / AKT和MEK / ERK的抑制作用。于是，研究人員利用重組人PRSS1和結(jié)直腸癌細胞培養(yǎng)上清液對細胞的抗藥性進行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者以同樣的模式裂解了西妥昔單抗，裂解位點就在Val 115和Thr 116之間，這是一個從未被報道過的裂解位點。另外，這種裂解作用不僅存在于西妥昔單抗中，在貝伐單抗和曲妥珠單抗等單克隆抗體中也有發(fā)現(xiàn)。這表明，PRSS1可能通過裂解西妥昔單抗而導(dǎo)致西妥昔單抗的耐藥程度越來越高。
蛋白質(zhì)印跡顯示HT-29細胞培養(yǎng)上清液和重組人PRSS1切割了西妥昔單抗PRSS1抑制劑聯(lián)合西妥昔單抗療效更強SPINK1是一種有效的胰蛋白酶抑制劑，可以部分抑制PRSS1對單克隆抗體的蛋白水解切割。研究人員對帶有人結(jié)直腸癌細胞的小鼠采用SPINK1與西妥昔單抗的聯(lián)合療法，發(fā)現(xiàn)與單獨使用西妥昔單抗相比，聯(lián)合療法導(dǎo)致更大的腫瘤減輕，同時pERK水平顯著降低。這表明，將PRSS1抑制劑與西妥昔單抗聯(lián)合使用或許能夠有效解決部分結(jié)直腸癌晚期患者的西妥昔單抗的抗藥性問題。研究人員分析了64名健康個體和156例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清中的PRSS水平，發(fā)現(xiàn)患者的血清PRSS1水平顯著高于健康個體；在接受了西妥昔單抗單藥治療的患者中，顯示抗藥性的患者血清PRSS1水平顯著高于西妥昔單抗應(yīng)答性患者。這表明，高PRSS1水平顯然與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中西妥昔單抗應(yīng)答不良有關(guān)，PRSS1可能是更好的預(yù)后指標。總之，這是第一項表明血清PRSS1表達水平可作為結(jié)直腸癌的預(yù)后生物標志物的研究，為開發(fā)治療癌癥或其他疾病的PRSS1抑制劑或抗PRSS1單抗提供了理論基礎(chǔ)，同時也為靶向PRSS結(jié)合西妥昔單抗治療提供了強有力的科學(xué)依據(jù)。[1] PRSS contributes to cetuximab resistance in colorectal cancer
|
