Nature期刊的子刊Nature Communications在線發(fā)表了上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心對普洱茶減肥降脂的作用機制的研究成果，賈偉課題組黃鳳杰博士為論文第一作者。研究首次系統(tǒng)揭示了普洱茶通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進肝臟膽固醇、甘油三酯分解代謝的作用機制。 普洱茶(Pu-erh Tea)原產(chǎn)于云南西雙版納、普洱一帶，是以云南特有的大葉種曬青毛茶為原料，采用特殊的工藝制成的發(fā)

        Nature期刊的子刊Nature Communications在線發(fā)表了上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心對普洱茶減肥降脂的作用機制的研究成果，賈偉課題組黃鳳杰博士為論文第一作者。研究首次系統(tǒng)揭示了普洱茶通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進肝臟膽固醇、甘油三酯分解代謝的作用機制。

        普洱茶(Pu-erh Tea)原產(chǎn)于云南西雙版納、普洱一帶，是以云南特有的大葉種曬青毛茶為原料，采用特殊的工藝制成的發(fā)酵茶，在民間已有1800多年的使用歷史。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，高脂血癥、肥胖等代謝性疾病日益增多，具有減肥降脂功效的普洱茶在世界范圍內(nèi)倍受青睞。有關(guān)普洱茶的減肥降脂作用早在1985年就由日本學者Mistsuaki Sano在大鼠實驗研究中報道，但其作用機制一直以來都沒有明確。賈偉教授領導的研究團隊在10年前開始了對普洱茶的研究，謝國祥、趙愛華博士先后對普洱茶的化學成分、儲存不同年份后化學成分的變化，飲用普洱茶后其化學成分在人體中的吸收、分布、轉(zhuǎn)化的動態(tài)變化過程，以及對人體代謝網(wǎng)絡的影響進行了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)普洱茶進入人體后一些特征性的代謝變化，其中最為突出的是能引起一系列與腸道菌代謝相關(guān)的代謝物的變化，提示飲用普洱茶很可能改變和調(diào)整了腸道細菌的結(jié)構(gòu)。

        在以上研究基礎上，通過給正常和高脂飲食小鼠飲用普洱茶26周，發(fā)現(xiàn)飲用普洱茶后小鼠在飲食量不改變甚至增加的情況下，體重分別明顯低于沒有飲茶的對照組，同時血清和肝臟的總甘油三酯和總膽固醇水平明顯降低。志愿者飲用普洱茶4周后亦顯示明顯的降低血清甘油三酯和總膽固醇水平的效果。

        我們對飲茶的小鼠腸道內(nèi)容物、糞便和志愿者糞便進行腸道細菌的測序分析，發(fā)現(xiàn)腸道和糞便中含膽鹽水解酶(BSH)的細菌豐度顯著降低，進一步結(jié)合元基因組學研究顯示BSH活性功能亦明顯下降。通過腸道內(nèi)容物、糞便的體外培養(yǎng)實驗證實BSH功能活性在飲茶后呈現(xiàn)顯著下降。而腸道細菌BSH主要功能是降解結(jié)合型膽汁酸，其活性的減弱使得從膽囊流入小腸的結(jié)合型膽汁酸水平明顯升高，尤其是牛磺鵝去氧膽酸(TCDCA)和?；切苋パ跄懰?TUDCA)的升高。為了尋找導致細菌BSH功能下降的普洱茶有效成分，我們采用了生物信息學相關(guān)分析技術(shù)研究了茶中化學成分與腸道細菌的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)普洱茶中含量較高的多酚類聚合物—茶褐素與BSH菌有高度的相關(guān)性。為了驗證這一結(jié)果，我們進一步給小鼠飲用茶褐素，發(fā)現(xiàn)8周后就顯示出與普洱茶相當或更明顯的(降低膽固醇和甘油三酯)表型效果，證明了茶褐素是普洱茶中減肥降脂的有效化學成分。

        近年美國Frank J. Gonzalezy研究小組報告在小鼠模型中結(jié)合型膽汁酸T-bMCA(?；?b-鼠膽酸)是膽汁酸腸道核受體FXR的天然配體[6]，對FXR具有顯著的抑制作用。我們的研究表明飲茶后結(jié)合型膽汁酸TCDCA、TUDCA的升高明顯抑制了FXR，進而抑制了腸道FGF15/FGF19-FGFR4信號通路，激活肝臟膽汁酸合成酶的活性，促進了膽固醇合成膽汁酸的代謝過程，從而降低膽固醇水平。而肝臟合成膽汁酸水平的增加，使得肝臟中鵝去氧膽酸(CDCA)增加，CDCA的持續(xù)增加則不斷激活了肝臟FXR-SHP信號通路，這條信號通路的激活會進一步激活肝臟膽汁酸替代合成途徑中的關(guān)鍵酶CYP7B1活性。所以，普洱茶引起的膽汁酸合成的增加主要作用于肝臟膽汁酸替代合成途徑CDCA通路上。

        為了闡明以上分子作用機制，我們在無菌小鼠上分別移植了高脂飲食和高脂飲食飲用茶褐素的小鼠的腸道細菌，結(jié)果顯示移植了茶褐素腸道細菌的小鼠體重、血脂指標明顯低于移植了高脂飲食的對照組小鼠，表明腸道細菌對表型的改變具有至關(guān)重要的作用。我們緊接著在給予茶褐素干預的小鼠實驗中同時給予腸道FXR的特異性激動劑Fexaramine或FGF19蛋白，結(jié)果顯示二者均能逆轉(zhuǎn)由茶褐素所引起的小鼠血脂指標、膽酸合成水平以及信號通路的改變，說明特異性抑制腸道FXR-FGF15 /19信號通路是茶褐素降低膽固醇水平的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。進一步利用腺相關(guān)病毒載體技術(shù)分別對小鼠肝臟CYP7A1和CYP7B1進行敲減，并給予茶褐素，結(jié)果表明敲減CYP7B1后茶褐素不再具有降低小鼠血清膽固醇水平的效果，而敲減CYP7A1后茶褐素仍然具有效果，充分說明茶褐素降低膽固醇作用是通過特異性促進肝臟膽汁酸的替代合成途徑實現(xiàn)的。

        我們對普洱茶的這一系統(tǒng)性的機制研究提示，包括肥胖、脂肪肝、糖尿病在內(nèi)的代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程與腸道微生物結(jié)構(gòu)性的變化密切相關(guān)，而如何把握腸道微生物的致病性變化并采用針對性的干預措施正日益成為目前醫(yī)藥研究領域中的熱點和重點，正如賈偉教授十多年前在Nature Reviews DrugDiscovery提出的，腸道微生物將會是未來眾多慢性代謝性疾病的藥物作用靶點。