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撰文 | 石云雷

編輯 | 吳非

人類壽命的長(zhǎng)短受多種因素制約。社會(huì)層面，經(jīng)濟(jì)水平與衛(wèi)生條件的提升，能讓人類整體的壽命被延長(zhǎng)；另一方面，機(jī)體自身的先天遺傳因素和后天的生活方式等，也在很大程度上決定了個(gè)體壽命。目前，人類壽命的極限在110~115歲。而能達(dá)到這個(gè)壽命的人，無(wú)疑是人類演化上的優(yōu)勝者，他們也被稱為超長(zhǎng)壽老人（supercentenarians）。

超長(zhǎng)壽老人非常罕見。2001年，加拿大的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)顯示，10萬(wàn)人中只有1位超長(zhǎng)壽老人。2015年，日本有61763位百歲老人，但達(dá)到110歲的超長(zhǎng)壽老人只有146位。與其他普通老人相比，超長(zhǎng)壽老人在100歲時(shí)，還有很強(qiáng)的認(rèn)知和生活自理能力，他們被認(rèn)為老得更慢、更健康。

通常，人體在逐漸衰老的過(guò)程中，會(huì)伴隨著免疫機(jī)能衰退的現(xiàn)象，這也被稱作免疫衰老（immunosenescence）。由此產(chǎn)生的后果是，老年人更易患上各種炎癥、腫瘤和自身免疫性疾病。但這種現(xiàn)象似乎并不存在于超長(zhǎng)壽老人中。此前的研究表明，他們體內(nèi)的炎癥水平較低，不易感染各種炎癥，或是患上癌癥。這些超長(zhǎng)壽老人的健康秘訣究竟是什么？

最近，日本理化學(xué)研究所的Kosuke Hashimotoa和同事在一項(xiàng)發(fā)表于《美國(guó)科學(xué)院院刊》的研究中發(fā)現(xiàn)，7位110歲的超長(zhǎng)壽老人都具有不同于普通老人的免疫系統(tǒng)，他們體內(nèi)的一些免疫細(xì)胞的數(shù)量與普通老人有著顯著的差異。其中那些增多、功能增強(qiáng)的免疫細(xì)胞，正是他們能夠長(zhǎng)壽的關(guān)鍵因素之一。

在人體內(nèi)，具有免疫功能的淋巴細(xì)胞（例如T細(xì)胞、B細(xì)胞）和單核細(xì)胞（血液中的白細(xì)胞）在胸腺和骨髓發(fā)育成熟后，通過(guò)血液進(jìn)入免疫系統(tǒng)。淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞也被統(tǒng)稱為外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）。

在這項(xiàng)研究中，研究人員收集了7位110歲的超長(zhǎng)壽老人，以及5位普通老人（50~80歲）的血液，并從中獲取了大量外周血單個(gè)核細(xì)胞。為了尋找超長(zhǎng)壽老人的免疫細(xì)胞有何特殊之處，他們通過(guò)對(duì)這些細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的分析，將其分為11種免疫細(xì)胞，構(gòu)建出免疫細(xì)胞的圖譜。

超長(zhǎng)壽老人（左）與對(duì)照組（右）的免疫細(xì)胞圖譜。兩張圖譜中，圖片中央?yún)^(qū)域的TC2細(xì)胞（紅色）含量存在明顯差異。

從兩組老人免疫細(xì)胞的類型中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一處明顯的差異：超長(zhǎng)壽組與對(duì)照組中，T細(xì)胞（包括TC1和TC2細(xì)胞簇）占比均為40%左右，但TC1與TC2在兩組中的含量相距甚遠(yuǎn)。在超長(zhǎng)壽組中，TC2細(xì)胞簇占比較高，其主要成分是細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）。在一些超長(zhǎng)壽老人體內(nèi)，細(xì)胞毒性T細(xì)胞在T細(xì)胞中的占比可以達(dá)到80%，而在普通組只占到10~20%。

7位超長(zhǎng)壽老人（綠色）和5位對(duì)照組老人（紅色）中，CTL細(xì)胞占T細(xì)胞的比例。

細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要包括CD8 T細(xì)胞和CD4 T細(xì)胞。其中，CD8 T細(xì)胞是主要的殺傷性細(xì)胞，且含量較高。這類細(xì)胞能表達(dá)大量穿孔素和顆粒酶，這兩種分子共同作用后，會(huì)導(dǎo)致靶細(xì)胞大量凋亡。

而含量較低的CD4 T細(xì)胞通常情況下不具備殺傷性，它的主要功能是給CD8 T細(xì)胞“通風(fēng)報(bào)信”，又稱為輔助T細(xì)胞。它們識(shí)別特定的抗原后，將信息傳遞給CD8 T細(xì)胞，再由CD8 T細(xì)胞清除腫瘤和病毒。

但在超長(zhǎng)壽組中，CD4 T細(xì)胞的含量與功能都發(fā)生了變化。他們的CD4 T細(xì)胞占T細(xì)胞總數(shù)的25.3%，而普通組只有2.8%。更重要的是，在這些CD4 T細(xì)胞中，有30%可以表達(dá)顆粒酶（其中大部分也能表達(dá)穿孔素）。也就是說(shuō)，這些超長(zhǎng)壽老人的CD4 T細(xì)胞在基因表達(dá)了發(fā)生了變化，它們變得兼具警報(bào)功能與殺傷功能：在發(fā)現(xiàn)病毒或腫瘤細(xì)胞時(shí)，就能直接將其消滅。

作者還研究了其他血液捐獻(xiàn)者（從20歲~70歲）的CD4 T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們幾乎均不能表達(dá)具有殺傷性的穿孔素和顆粒酶。那么，這些超長(zhǎng)壽命老人的殺傷性CD4 T細(xì)胞是如何形成的？

研究人員提出了兩種可能的解釋。一種猜想是，細(xì)胞毒性T細(xì)胞最初在分化時(shí)，會(huì)分化形成多種細(xì)胞，其中具有殺傷性的CD4 T細(xì)胞得以保留。另一種可能性是，輔助性的CD4 T細(xì)胞的某些基因丟失后，啟功了表達(dá)顆粒酶和穿孔素的功能。

對(duì)其中兩位超長(zhǎng)壽老人的CD4 T細(xì)胞的分析顯示，殺傷性的CD4 T細(xì)胞并不會(huì)在體內(nèi)迅速增殖，但一旦形成后，它們能存活很長(zhǎng)時(shí)間。而少量的殺傷性CD4 T細(xì)胞，可以在超長(zhǎng)壽老人體內(nèi)產(chǎn)生多個(gè)克隆，使得細(xì)胞數(shù)量顯著上升。

這項(xiàng)針對(duì)超長(zhǎng)壽老人的研究，為人類長(zhǎng)壽之謎提供了新的線索。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體通常更易受到感染。而這項(xiàng)超長(zhǎng)壽老人體內(nèi)免疫細(xì)胞的變化，使得他們能迅速對(duì)炎癥和腫瘤做出反應(yīng)、及時(shí)清除，防止后續(xù)的危害。雖然由輔助性的CD4 T細(xì)胞向殺傷T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程，還有待深入研究，但這項(xiàng)研究告訴我們：強(qiáng)大的免疫防護(hù)系統(tǒng)，可能就是超級(jí)長(zhǎng)壽的秘訣。

原始論文：

https://www./content/early/2019/11/11/1907883116