10月19日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員王瑩課題組和研究員時(shí)玉舫，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，在線發(fā)表了題為MHC Class Ib-restricted CD8+ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了一種具有強(qiáng)效腫瘤殺傷功能、抵抗耗竭的T細(xì)胞亞群，并揭示了其識(shí)別與活化的細(xì)胞和分子機(jī)制。

CD8+ T細(xì)胞是抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心。目前，以CD8+ T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療策略（如CAR-T細(xì)胞、TCR-T細(xì)胞）的研究方興未艾，而其普適性低、實(shí)體腫瘤分布差、易于呈現(xiàn)耗竭表型以及生產(chǎn)的高額成本，是腫瘤免疫治療實(shí)現(xiàn)突破的瓶頸。它的核心問(wèn)題之一是缺乏具有廣譜腫瘤殺傷能力的通用型T細(xì)胞原型的認(rèn)識(shí)，無(wú)法形成“off-the-shelf”T細(xì)胞治療產(chǎn)品。

研究發(fā)現(xiàn)，主要組織相容抗原Ib分子（major histocompatibility complex，MHC）限制性CD8+ T（Ib-CD8+ T）細(xì)胞具有廣譜腫瘤殺傷能力。這群Ib-CD8+ T細(xì)胞不僅能夠廣泛殺傷多種腫瘤細(xì)胞，如黑色素瘤、腸癌、肺癌、肝癌等，而且能夠直接殺傷MHC I類分子缺失的腫瘤細(xì)胞，在實(shí)現(xiàn)高效腫瘤殺傷功能的同時(shí)，并不損傷正常組織。通過(guò)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與單細(xì)胞TCR測(cè)序聯(lián)合分析，研究發(fā)現(xiàn)，這群腫瘤殺傷性Ib-CD8+ T細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞殺傷因子，如IFNγ、GZMA、GZMB等，同時(shí)耗竭相關(guān)分子如PD-1、TIM3和TOX-1呈現(xiàn)低表達(dá)。更為顯著的是，Ib-CD8+ T細(xì)胞用于治療實(shí)體腫瘤時(shí)，可以呈現(xiàn)腫瘤部位的顯著聚集和寡克隆擴(kuò)增，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤小鼠壽命。此外，類似的腫瘤殺傷性CD8+ T細(xì)胞也可以在人的實(shí)體腫瘤組織中觀察到。

在上述研究的基礎(chǔ)上，研究解析并揭示了Ib-CD8+ T細(xì)胞被激活和執(zhí)行抗腫瘤免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)。研究顯示，MHC Ia分子為Ib-CD8+ T細(xì)胞的活化和功能執(zhí)行提供重要信號(hào)，其作用于Ib-CD8+ T細(xì)胞時(shí)，可以顯著降低Ib-CD8+ T細(xì)胞的活化閾值。利用基因編輯技術(shù)或中和抗體阻斷，研究明確了Tbet和NKG2D信號(hào)通路是MHC Ia分子預(yù)激活I(lǐng)b-CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫功能的關(guān)鍵通路。該研究首次揭示了Ib-CD8+ T細(xì)胞強(qiáng)而高效的腫瘤殺傷功能，這拓展了CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答特性的認(rèn)知，并為開(kāi)發(fā)以Ib-CD8+ T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療策略奠定了基礎(chǔ)。

研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助，并獲得營(yíng)養(yǎng)與健康所所級(jí)公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。

腫瘤殺傷性MHC Ib限制性CD8+ T細(xì)胞在腫瘤部位克隆擴(kuò)