行業(yè)| 全球干細(xì)胞產(chǎn)品的商業(yè)分布和間充質(zhì)干細(xì)胞新藥注冊(cè)分析

生物_醫(yī)藥_科研 2019-11-04

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本文由間充質(zhì)干細(xì)胞公眾號(hào)授權(quán)轉(zhuǎn)載

干細(xì)胞治療的行業(yè)增長(zhǎng)快速，市場(chǎng)份額越來越大。有些專家認(rèn)為干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥和療效被故意夸大，不利于干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展，需要權(quán)威機(jī)構(gòu)規(guī)范化管理[1-4]。有專家呼吁應(yīng)鼓勵(lì)患者團(tuán)體和醫(yī)學(xué)會(huì)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，各自提高對(duì)干細(xì)胞的認(rèn)識(shí)，充分了解經(jīng)過適當(dāng)研究驗(yàn)證的干細(xì)胞療法與未經(jīng)證實(shí)的干細(xì)胞干預(yù)之間的差異[5, 6]。

1，全球干細(xì)胞診所和干細(xì)胞公司的網(wǎng)站分布情況

全球干細(xì)胞診所的分布示意圖如下：2016年的統(tǒng)計(jì)

2016年的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)專門檢索和研究美國(guó)本土干細(xì)胞行業(yè)狀況，發(fā)現(xiàn)美國(guó)提供干細(xì)胞治療的診所有570個(gè)（涉及351家美國(guó)干細(xì)胞企業(yè)），包括加利福尼亞113個(gè)診所、佛羅里達(dá)104個(gè)、得克薩斯州71個(gè)、科羅拉多州37個(gè)、亞利桑那州36個(gè)、紐約21個(gè)[1]。另一個(gè)團(tuán)隊(duì)同樣在2016年檢索和研究了全球417個(gè)宣傳干細(xì)胞療法的網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)美國(guó)的干細(xì)胞診所數(shù)量最多，有187個(gè)網(wǎng)站，在215個(gè)診所[2]。有差異的原因可能在于搜索策略的嚴(yán)格性、收錄和排除標(biāo)準(zhǔn)以及所使用的搜索引擎的不同。

干細(xì)胞網(wǎng)站對(duì)應(yīng)的干細(xì)胞診所，主要分布全球，美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、澳大利亞、墨西哥、泰國(guó)、馬來西亞等[2]。這些網(wǎng)站宣傳的干細(xì)胞適應(yīng)癥最常見的內(nèi)科疾病是糖尿病、骨科損傷、多發(fā)性硬化癥和帕金森氏病。有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)在美國(guó)西南地區(qū)的干細(xì)胞診所宣傳的最常見應(yīng)用是骨科和炎癥，其次是疼痛、美容和神經(jīng)退行性疾?。ㄏ聢D）[7]。

看來MSC在美容方面的應(yīng)用不僅出現(xiàn)在中國(guó)，美國(guó)亦然。在美國(guó)的眾多干細(xì)胞診所中，總共有608名臨床醫(yī)生，其中401名（66%）是內(nèi)科醫(yī)生，醫(yī)生專業(yè)還包括骨科（30.8%），麻醉學(xué)（15.9%），物理醫(yī)學(xué)和康復(fù)（10.8%），以及家庭醫(yī)學(xué)（10.4%）等[8]。

大多數(shù)網(wǎng)站（n=347，83.2%）明確干細(xì)胞類型是成體干細(xì)胞，有12.7%的網(wǎng)站并未指定類型的干細(xì)胞，也有提供胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）或胎兒干細(xì)胞（n=33，7.9%）或羊膜干細(xì)胞（n=4，1.0%）。大約一半的網(wǎng)站（n=217，52%）沒有顯示細(xì)胞的供體來源信息。39.3%的網(wǎng)站宣傳為自體干細(xì)胞，18.2%的網(wǎng)站則提供同種異體干細(xì)胞。泰國(guó)和馬來西亞的干細(xì)胞診所（n=10）和馬來西亞（n=7）比美國(guó)的干細(xì)胞診所傾向于提供抗衰老/皮膚護(hù)理服務(wù)。脂肪組織來源的MSC已成為美國(guó)許多干細(xì)胞診所利用的最流行的細(xì)胞類型，因?yàn)榭梢越柚钚〔僮骱妥泽w使用條例（Minimal Manipulation and Homologous Use），通過相對(duì)較小的操作（如抽脂）可以輕松獲取自體細(xì)胞和自體應(yīng)用[1, 9]。但是FDA在2014年發(fā)布了兩份指南，指出吸取脂肪分離SVF（stromal vascular fraction）和進(jìn)一步培養(yǎng)脂肪干細(xì)胞的操作不被認(rèn)為是“最小操作”。

在加拿大總共有30家干細(xì)胞企業(yè)參與了43家不同的干細(xì)胞診所，安大略省有24個(gè)診所，不列顛哥倫比亞省有8個(gè)診所，阿爾伯塔省有6個(gè)，魁北克有3個(gè)，新斯科舍省有1個(gè)診所，薩斯喀徹溫省也有1個(gè)診所[10]。有意思的是，不同于美國(guó)，加拿大的干細(xì)胞公司沒有提出使用誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPS）、胚胎干細(xì)胞、“極小胚胎樣干細(xì)胞”、異種干細(xì)胞產(chǎn)品的宣傳聲明[10]。日本的88家診所提供干細(xì)胞療法服務(wù)，澳大利亞有70家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，英國(guó)有16家診所和德國(guó)有11家診所[2, 11]。

2，借助媒體宣傳干細(xì)胞療效

2019年有研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了159個(gè)關(guān)于患者講述干細(xì)胞治療的YouTube視頻，涉及疾病包括肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、腦癱（CP）、多發(fā)性硬化癥（MS）、帕金森?。≒D）和脊髓損傷（SCI）；91.2%的視頻里患者自述改善了健康，53.5%的視頻里患者贊揚(yáng)了干細(xì)胞治療提供方，28.9%的視頻里患者推薦了干細(xì)胞治療[12]。在YouTube視頻中提到患者的原籍國(guó)中，大多數(shù)來自美國(guó)，其次是印度和加拿大。有意思的是，美國(guó)患者更樂意尋求干細(xì)胞旅游性治療，而印度、美國(guó)、墨西哥、巴拿馬是患者最受歡迎的干細(xì)胞旅游性治療的國(guó)家（下圖）。

早就有專家注意到，患者敘述是強(qiáng)有力的信息，因?yàn)槠渌颊呖梢耘c故事相關(guān)并同情講故事的人[13]。這就是口碑相傳的魅力所在。因此，類似視頻網(wǎng)站的自媒體，已經(jīng)成為了強(qiáng)大的營(yíng)銷工具，對(duì)患者具有很強(qiáng)的說服力。

3，眾籌干細(xì)胞治療

有意思的是，國(guó)外有針對(duì)干細(xì)胞治療發(fā)起的眾籌活動(dòng)，結(jié)果共有1030個(gè)針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)傷害的干細(xì)胞治療眾籌活動(dòng)，從38713個(gè)捐贈(zèng)者那里收到了5057069美元[14]。最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病是多發(fā)性硬化癥（MS，n=404，35.5%），大部分干細(xì)胞治療在巴拿馬城的干細(xì)胞研究所（n=91，23.2%）、加利福尼亞州圣地亞哥的StemGenex（n=44，11.2%）和墨西哥Clinica Ruiz（n=36，9.2%）[14]。

4，監(jiān)管干細(xì)胞治療的法律法規(guī)

2018年5月，聯(lián)邦“嘗試權(quán)法案（Right to Try Act，RTT）”簽署成為美國(guó)法律。這項(xiàng)立法為向絕癥患者提供未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物的企業(yè)提供了法律根據(jù)，類似的法律已經(jīng)在41個(gè)州頒布[15]。最近，多家干細(xì)胞公司已經(jīng)開始通過RTT為重病患者提供未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的干細(xì)胞產(chǎn)品。在一些人看來，嘗試權(quán)法案（RTT）是一個(gè)倫理上的進(jìn)步，因?yàn)樵谝呀?jīng)得到批準(zhǔn)的治療方案已經(jīng)無效的情況下，這些患者有權(quán)利尋求正在發(fā)展中的新技術(shù)或者有待證明的新藥品來拯救自己的生命。新技術(shù)或者有待證明的新藥品有可能能改善病情和有效延長(zhǎng)患者生命。也有許多學(xué)者批評(píng)嘗試權(quán)法案（RTT）可能會(huì)適得其反，不如現(xiàn)有的替代方法，而且缺乏足夠的保障措施，并可能對(duì)患者產(chǎn)生誤導(dǎo)[16]。

BrainStorm 細(xì)胞治療公司是一家治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和其他神經(jīng)退行性疾病的自體MSC產(chǎn)品的公司，是第一家公開宣布其計(jì)劃通過聯(lián)邦嘗試權(quán)法案（RTT）途徑提供未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞產(chǎn)品的公司。BrainStorm公司隨后與以色列政府達(dá)成協(xié)議，允許有限數(shù)量的美國(guó)患者購(gòu)買未經(jīng)批準(zhǔn)的生物制劑，費(fèi)用為30萬美元。2018年6月，第二家公司Creative Medical Technologies（CMS）宣布計(jì)劃根據(jù)嘗試權(quán)法案（RTT）向晚期癌癥患者提供未經(jīng)批準(zhǔn)的羊水來源的干細(xì)胞產(chǎn)品。到目前為止，該公司還沒有報(bào)告任何治療使用情況。2018年12月，第三家公司，治療方案國(guó)際公司（Therapeutic Solutions International，TSI），宣布其計(jì)劃使用嘗試權(quán)法案（RTT），在未來12個(gè)月內(nèi)向創(chuàng)傷性腦損傷患者提供未經(jīng)批準(zhǔn)的異基因MSC產(chǎn)品。

2017年，德克薩斯州通過了一項(xiàng)名為HB 810的法案，該法案允許診所“為某些嚴(yán)重慢性病或晚期疾病的患者提供研究性干細(xì)胞治療”，HB810于2017年9月生效[17]；提交給州參議院的配套法案將允許研究性干細(xì)胞生物制品的提供者向患者收取產(chǎn)品制造成本（HB3236），并大幅擴(kuò)展現(xiàn)有德克薩斯州RTT法案的條款，以涵蓋“嚴(yán)重慢性疾病”（HB 661）[15]。德克薩斯州的Ambrose細(xì)胞療法公司和BHI治療科學(xué)公司正在根據(jù)HB 810法案為患者提供有權(quán)嘗試的實(shí)驗(yàn)性干細(xì)胞治療。阿肯色州也通過了類似的關(guān)于允許立法（the“Emerging Therapies Act of 2017”）。

國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)在2018年6月向加拿大聯(lián)邦衛(wèi)生部長(zhǎng)發(fā)出了詳細(xì)的呼吁，要求對(duì)加拿大衛(wèi)生部的細(xì)胞療法產(chǎn)品指南進(jìn)行幾項(xiàng)修改，以遏制將未經(jīng)證實(shí)的療法作為干細(xì)胞療法銷售的無良診所。加拿大衛(wèi)生部2019年5月的聲明指出（HealthCanada Policy Position Paper – Autologous Cell Therapy Products），最低限度操縱的自體細(xì)胞干預(yù)是根據(jù)食品藥品法規(guī)作為藥物進(jìn)行管理的，并明確指出監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在采取的措施，以協(xié)助開發(fā)這些療法，而不是阻撓干細(xì)胞行業(yè)發(fā)展。

英國(guó)干細(xì)胞基金會(huì)（UK Stem Cell Foundation）的專家堅(jiān)定地認(rèn)為干細(xì)胞可能是醫(yī)學(xué)的下一個(gè)重大發(fā)展，但是擔(dān)心的是，不受監(jiān)管的干細(xì)胞治療，如果出現(xiàn)患者的死亡和癌癥等嚴(yán)重情況，可能會(huì)對(duì)整個(gè)干細(xì)胞發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響。2017年美國(guó)FDA已經(jīng)采取了明確的措施，宣布加強(qiáng)法規(guī)的執(zhí)行和對(duì)干細(xì)胞診所的監(jiān)督，隨后的2018年5月份宣布對(duì)2個(gè)嚴(yán)重違規(guī)的診所進(jìn)行尋求永久禁令（下圖）。

5，美國(guó)干細(xì)胞新藥注冊(cè)情況

美國(guó)一些臨床醫(yī)生（專家）認(rèn)為，如果使用自體細(xì)胞（從同一患者那里獲得的干細(xì)胞），它們就不是藥物，因此不屬于美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的管轄范圍[3]。然而，英國(guó)和歐洲的監(jiān)管環(huán)境比美國(guó)好，因?yàn)闊o論自體與否，干細(xì)胞治療都屬于歐洲藥品管理局（EuropeanMedicines Agency）和英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（Medicines AndHealthcare Products Regulatory Agency）的管轄范圍，即干細(xì)胞按照藥品管理[3]。

隨著全球注冊(cè)臨床試驗(yàn)和基于MSC的產(chǎn)品IND（新藥注冊(cè)）提交的數(shù)量增加，MSC的捐贈(zèng)者和組織來源的多樣性也增加了。供體來源多樣性包括供體差異（自體或者異體）和捐贈(zèng)者之間的變異性（體現(xiàn)了MSC的功能強(qiáng)弱程度），這些變異性可能與捐贈(zèng)者的年齡和健康等因素有關(guān)。

曾經(jīng)有團(tuán)隊(duì)評(píng)估了66份向FDA提交的研究性新藥（IND）提交文件，其中包括基于MSC的產(chǎn)品和來自全球臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)的MSC相關(guān)信息（截至2012年12月）。經(jīng)過分析，揭示了MSC來源、制造工藝以及體外和體內(nèi)產(chǎn)品表征方面的高度可變性[18]。

（1）MSC產(chǎn)品的供體和組織來源的多樣性

在2008年之前，所有基于MSC的產(chǎn)品IND都來自同種異體供體的骨髓。從2008年起，MSC捐贈(zèng)者和組織來源多樣性顯著增加（下圖）。2007年，66份IND提交的申請(qǐng)來自骨髓的MSC產(chǎn)品的比例還是100%，但到2012年下降到55%。

在2013年前，向美國(guó)FDA申請(qǐng)MSC產(chǎn)品的第二個(gè)最常見的來源是臍帶或胎盤組織，第三個(gè)最常見的來源是脂肪組織。脂肪來源的MSC產(chǎn)品IND的數(shù)量自2011年以來已顯著增加(僅在2011至2012年間就增加了3倍)。在2012年按照藥品注冊(cè)的基于MSC的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中，只有不到一半使用骨髓作為來源[18]。

（2）MSC產(chǎn)品的制造多樣性

在MSC產(chǎn)品的生產(chǎn)制造過程中，有四個(gè)最可能影響到MSC產(chǎn)品特性的參數(shù)：（1）胎牛血清（FBS），（2）大氣氧分壓（21%），（3）最終產(chǎn)品的超低溫保存，和（4）細(xì)胞庫（工作或主細(xì)胞庫）[18]。培養(yǎng)基中FBS濃度的范圍約為2%-20%，其中10%FBS是最常見的濃度。不同百分比的FBS會(huì)導(dǎo)致培養(yǎng)基中存在不同數(shù)量的生長(zhǎng)因子，因此一些MSC制造商強(qiáng)調(diào)對(duì)FBS批次進(jìn)行合格鑒定的重要性，以保證每批次生產(chǎn)的產(chǎn)品之間的可比性。然而，確定哪些測(cè)試和產(chǎn)品特性（即關(guān)鍵質(zhì)量屬性）最適合進(jìn)行比較可能是具有挑戰(zhàn)性的，比如鑒定、效力、純度和安全性[19]。FBS最常見的替代方案是人血小板裂解物，但是也需要對(duì)人血小板裂解物進(jìn)行各種檢測(cè)和鑒定以確保生物安全性和批次之間的穩(wěn)定性。

大多數(shù)（超過90%）基于MSC產(chǎn)品的細(xì)胞培養(yǎng)過程中采用大氣氧濃度。少數(shù)采用低氧培養(yǎng)（5%的O2濃度）。超過80%的MSC產(chǎn)品使用冷凍保存來存儲(chǔ)和運(yùn)輸最終產(chǎn)品，再在患者輸液前幾小時(shí)內(nèi)解凍。但是冷凍環(huán)境使MSC上調(diào)熱休克蛋白，對(duì)干擾素-γ誘導(dǎo)的IDO上調(diào)不起作用，抑制T細(xì)胞增殖能力下降[20]。

（3）MSC產(chǎn)品的細(xì)胞表面標(biāo)記特征

大多數(shù)MSC產(chǎn)品IND的表型都符合國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)（ISCT）建議的標(biāo)準(zhǔn)(CD73、CD90、CD105≥95%，CD11b或CD14、CD34、CD45、CD19或CD79α、HLA-DA≤2%)的范圍值。例如，根據(jù)ISCT建議的標(biāo)準(zhǔn)，CD105表達(dá)水平為95%或更高，而有些MSC產(chǎn)品的CD105表達(dá)水平低至80%。這至少說明這些MSC產(chǎn)品的MSC純度不夠。比如下圖，不少文章的MSC表面標(biāo)記物CD45超過2%，CD73、CD90、CD105的表達(dá)低于95%[21]。

（4）MSC產(chǎn)品體外和體內(nèi)生物活性表征

提交給FDA的MSC產(chǎn)品，多采用研究設(shè)計(jì)結(jié)合了對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品的（1）表型、（2）增殖能力、（3）分布和（4）給藥后存活/持久性的綜合評(píng)估[18]。雖然沒有針對(duì)所有四個(gè)參數(shù)評(píng)估MSC產(chǎn)品，但23%的MSC產(chǎn)品針對(duì)三個(gè)參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估，37%的MSC產(chǎn)品針對(duì)兩個(gè)參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估，14%的MSC產(chǎn)品針對(duì)這些參數(shù)之一進(jìn)行了評(píng)估。當(dāng)然，評(píng)價(jià)的參數(shù)越多越好，越能更全面的描述MSC產(chǎn)品。

6，小結(jié)

由于中國(guó)干細(xì)胞市場(chǎng)的特殊性，很難對(duì)中國(guó)干細(xì)胞行業(yè)做出準(zhǔn)確的分析，或者很難結(jié)合中國(guó)的干細(xì)胞行業(yè)做出全球性分析。一個(gè)有意思的現(xiàn)象，就是干細(xì)胞監(jiān)管最嚴(yán)的美國(guó)，反而是干細(xì)胞診所最多。

整體趨勢(shì)上，逐漸從骨髓來源發(fā)展到多組織來源（脂肪、臍帶、胎盤羊膜等）。雖然美國(guó)開展干細(xì)胞臨床數(shù)量最多，但是美國(guó)FDA至今沒有批準(zhǔn)一款MSC產(chǎn)品，美國(guó)的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)藥品審批的改革力度很大，給干細(xì)胞新藥審批預(yù)留了很大的彈性空間。除了加拿大、韓國(guó)、日本等國(guó)家批準(zhǔn)MSC為新藥外，2018年以來最重要的事件，就是歐盟批準(zhǔn)脂肪MSC為藥品，即Alofisel，治療克隆恩并發(fā)腸瘺。歐盟對(duì)干細(xì)胞的監(jiān)管力度不亞于美國(guó)，Alofisel注定是干細(xì)胞藥品這條路上的一個(gè)里程碑式產(chǎn)品。期待我國(guó)出現(xiàn)更多的干細(xì)胞藥品，造福人民！

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