前言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一種臨床表現(xiàn)多樣，致病機理復雜的自身免疫疾病，其特征是自身免疫耐受喪失和形成特異性自身抗體，導致多器官炎癥。

其中，狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是 由SLE進展累及腎臟，出現(xiàn)腎病臨床表現(xiàn)和腎功能異常，也是SLE最常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量和生存率。SLE以及LN的發(fā)病機制是近期研究的熱點，基于機制途徑探索新的治療方案是未來LN治療的方向。

下面一起跟著四川大學華西醫(yī)院風濕免疫科主任劉毅教授了解SLE和LN的發(fā)病機制以及疾病的預后。

專家簡介

劉毅教授

劉毅，教授，四川大學華西醫(yī)院博士生導師，主任醫(yī)師，風濕免疫科主任，現(xiàn)任四川大學華西醫(yī)院風濕免疫科主任，四川省學術(shù)技術(shù)帶頭人，四川省衛(wèi)生廳學術(shù)技術(shù)帶頭人，中華醫(yī)學會風濕病學分會副主任委員，中華醫(yī)學會風濕病專委會四川省分會候任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會風濕病醫(yī)師專委會副會長，四川省醫(yī)師協(xié)會風濕病醫(yī)師專委會前任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會免疫吸附學術(shù)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會全國基層醫(yī)生繼續(xù)教育華西學院常務副院長，海峽兩岸醫(yī)師交流協(xié)會風濕免疫學分會副主任委員，中國醫(yī)促會醫(yī)療質(zhì)量控制委員會副主任委員，《中華風濕病學雜志》編委以及《中華內(nèi)科雜志》編委。

01

SLE患病率

2016年發(fā)表在nature review中的數(shù)據(jù)顯示，SLE的全球患病率較前有增加趨勢，可以歸因于診斷能力提高——免疫檢測技術(shù)的進步；對SLE疾病的認識提升；標準化分類標準的發(fā)展和能夠獲得專業(yè)治療和護理使得曾經(jīng)可能被漏診的輕度SLE患者能夠在早期得以識別。

目前全球SLE患病率范圍在3.2～517.5例/10萬人；不同種族與地域間患病率存在差異（圖1） [1] 。 在中國已有的流行病學資料中顯示，中國患病率約40-70/10萬人 [2] 。

圖1. SLE全球患病率分布(注： n表示納入的研究數(shù))

02

SLE的致病因素及累及器官

目前，SLE的具體發(fā)病機制尚未完全明確，早期在2011年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志中一項綜述，系統(tǒng)闡述了SLE的發(fā)病可能與遺傳、雌激素、環(huán)境因素、表觀遺傳調(diào)控和免疫調(diào)節(jié)等因素密切相關(guān) [3] 。

圖2. SLE的發(fā)病機制

注： APCs，抗原呈遞細胞；IL-10，白介素10。

03

SLE進展為LN的發(fā)生率

在累及的眾多器官中，腎臟是SLE累及率最高的器官，LN也成為了SLE最常見的并發(fā)癥之一。 高達40%-75%的SLE患者會發(fā)展為LN，腎活檢顯示幾乎所有SLE均有腎臟病理學改變。

2018年發(fā)表的一項針對中國患者的系統(tǒng)綜述，共納入中國15個省市，23項研究，176355例患者，旨在分析中國腎小球疾病的檢出率和變化趨勢。研究結(jié)果顯示，LN是最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎，在繼發(fā)性腎小球腎炎中高達23.9%，約占所有腎小球疾病的8.6% [4] 。

04

LN的發(fā)病機制

關(guān)于SLE和LN的機制研究可以分為腎外機制和腎內(nèi)機制兩個途徑：

一、通過腎外機制誘發(fā)LN [5] ，如：

■細胞凋亡清除障礙，自身抗原外露，激活免疫系統(tǒng)

因自身免疫耐受喪失而出現(xiàn)大量的自身核抗原暴露。調(diào)控細胞凋亡以及快速清除凋亡細胞的基因變異導致繼發(fā)性的凋亡細胞壞死以及染色體吸收不充分，促進了核小體暴露于免疫系統(tǒng)中。

■誘發(fā)抗病毒的免疫反應

在正常情況下可以是顯著區(qū)別于病毒核酸成分的自身核酸，因為凋亡細胞的清除障礙而降解。正常的自身凋亡細胞的核酸是通過DNA和RNA的甲基化以避免被Toll樣受體3，7，9識別。

在出現(xiàn)病毒感染時，病毒核酸被Toll樣受體識別并激活抗病毒免疫反應。所以在SLE患者中，凋亡細胞的核小體會被當作病毒顆粒，激活抗原呈遞細胞的Toll樣受體而被識別。

■異常淋巴細胞增殖

抗原呈遞細胞的持續(xù)活化，自身抗原促進淋巴細胞的活化和增殖。其他淋巴細胞有絲分裂原是B淋巴細胞刺激因子(BLyS)、B細胞活化因子(BAFF)和增殖誘導配體(APRIL)，它們調(diào)節(jié)B細胞的分化和增殖。

BLyS受體跨膜激活劑、CAML-interactor (TACI)和B細胞成熟蛋白促進漿細胞分泌；此外，腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導物（TWEAK）是TNF超家族的一種促炎細胞因子，通過活化成纖維細胞生長因子-誘導14受體（fn14）調(diào)控自身免疫和組織炎癥的多個過程。

■環(huán)境因素誘發(fā)SLE

病毒感染誘導IFN-a釋放，從而觸發(fā)抗病毒免疫和疾病活動。細菌感染具有非特異性免疫刺激作用，包括淋巴細胞自身反應性克隆增殖。此外，細菌產(chǎn)物刺激腎內(nèi)免疫細胞和腎臟細胞，可引起短暫的蛋白尿加重和腎臟損害。

引起SLE活動的另一個環(huán)境誘因是紫外線，誘導凋亡細胞負荷增加。激素和環(huán)境刺激可以在不同程度上增強這些過程。

圖3. LN腎外機制

二、免疫復合物沉積致腎小球病變誘發(fā)LN [6] 。

SLE患者B細胞高度增殖活躍，抗原和抗體形成免疫復合物沉積在腎臟促進局部炎癥反應，細胞因子釋放，促進免疫反應引起腎臟纖維化。

然而，動物研究顯示抗體缺乏的小鼠仍然發(fā)展成LN；因此，B細胞除了產(chǎn)生抗體外還有其他致病作用，包括自身抗原表達激活自身反應性T細胞和局部促炎作用。免疫復合物沉積在腎小球系膜、內(nèi)皮下、上皮下或腎小管周圍毛細血管等不同部位取決于自身抗體的數(shù)量，病程和LN的嚴重程度。

這意味著免疫復合物沉積在腎小球系膜形成I和II型病變，內(nèi)皮下免疫復合物形成Ⅲ型和Ⅳ型病變，上皮下免疫復合物的沉積形成V型病變或合并III / IV型。沉積于腎小球的免疫復合物可激活補體，引起內(nèi)皮細胞直接損傷；激活適應性免疫，促進巨噬細胞/樹突狀細胞浸潤和抗原表達以及促炎細胞因子的分泌等途徑。

LN的腎內(nèi)病因包括與核內(nèi)自身抗原結(jié)合的抗體、局部補體和FcR活化等多個環(huán)節(jié)。

圖4. LN腎內(nèi)機制

基于上述兩部分腎外發(fā)病機制及腎內(nèi)發(fā)病機制，LN是SLE最常見的嚴重并發(fā)癥，影響著患者的預后。

05

LN的臨床預后

盡管LN機制研究有很大推動，但是基于機制指導治療的愿景仍未實現(xiàn)，現(xiàn)有的免疫抑制劑治療后仍有部分患者無法獲得疾病緩解。生物制劑的研發(fā)均未實現(xiàn)突破性的療效進展，導致患者的生存率以及生活質(zhì)量受到嚴重影響。

LN顯著將降低患者生存率，有研究顯示，SLE合并LN患者10年的生存率降低4%[7]。中國一項針對LN患者生存率的分析結(jié)果顯示，LN患者5年生存率為93.1%，10年為87.9%，25年生存率為58.7%。

但是LN患者發(fā)病年齡以育齡期女性為主，LN為患者帶來非常巨大的疾病負擔[8]。

圖5. LN患者生存率

LN增加終末期腎臟?。‥SRD）的發(fā)生率，LN女性患者ESRD的五年累計發(fā)生率高達21.2%，慢性腎衰竭也是SLE患者生存率不佳的獨立預測因素[9]。

LN會顯著降低患者生活質(zhì)量[10]。對患者健康有關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）與non-HRQOL進行評估，會發(fā)現(xiàn)LN的患者的評分顯著低于無LN的SLE患者。HRQOL主要包含的維度是癥狀、認知、生理健康、心理健康、疼痛等，non-HRQOL則包含愿望目標、社會支持、滿意度等，由此可見LN加劇了疾病給患者帶來的身體和精神痛苦。

06

小 結(jié)

SLE多發(fā)于女性，具有多器官損害的特征，其中LN的發(fā)生率達到40%-75%；LN也是最常見的繼發(fā)性腎小球腎炎。

盡管LN機制研究有很大推動，但是基于機制指導治療的愿景仍未實現(xiàn)，現(xiàn)有的免疫抑制劑治療后仍有部分患者無法獲得疾病緩解。生物制劑的研發(fā)均未實現(xiàn)突破性的療效進展。SLE患者進展為LN后的生存率和生活質(zhì)量明顯降低，ESRD的發(fā)生率增加。

因此，SLE患者需要密切關(guān)注腎臟的指標變化，早期明確診斷，并根據(jù)不同的病理分型給予積極有效的治療以改善預后。

本文作者：劉毅教授 四川大學華西醫(yī)院