如果你是男孩子，你喜歡熬夜，愛(ài)吃垃圾食品，不愛(ài)運(yùn)動(dòng)，體重超標(biāo)，吸煙喝酒，吃抑郁藥，精神壓力還很大，你的人生軌跡會(huì)被你的身體，還有精子記住，然后傳遞給你的孩子，你怕不怕？

在過(guò)去的幾十年里，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，精子會(huì)記住男性的生活習(xí)慣，并把這些信息傳遞給他的后代。

來(lái)源 NHS等

編譯 七君

直到30年前，不少科學(xué)家們還認(rèn)為，父母?jìng)鬟f給孩子的，只有他們的 DNA 而已。特別是父親的身體和精神狀態(tài)，是不可能影響孕育中的寶寶的。

隨著表觀遺傳學(xué)的興起，這種看法被推翻了。如果說(shuō) DNA 是一本記錄著遺傳信息的藍(lán)圖合訂本，那么其中一些藍(lán)圖會(huì)被拿出來(lái)使用，另外一些則會(huì)被封存，不過(guò)藍(lán)圖合訂本里并沒(méi)有記載哪些該用，哪些不該用。

這本藍(lán)圖合訂本的使用說(shuō)明存在于 DNA 以外的地方，這就是表觀遺傳學(xué)的研究范圍。

早在60年代，波士頓大學(xué)的藥學(xué)家 Gladys Friedler 就曾拿大鼠做過(guò)實(shí)驗(yàn)。她給大鼠爸爸注射嗎啡，然后過(guò)了幾天讓它們和沒(méi)有被注射嗎啡的母鼠交配，結(jié)果生出來(lái)的后代不但體重過(guò)輕，還發(fā)育遲緩。

不過(guò)當(dāng)時(shí)，沒(méi)有學(xué)者相信她的研究，她的前導(dǎo)師甚至建議她別搞學(xué)術(shù)了。Friedler 回憶：“大家認(rèn)為，出生缺陷這種事不應(yīng)該在父親身上找原因。我開(kāi)始沒(méi)意識(shí)到這種偏見(jiàn)，我是因?yàn)樘煺娌抛瞿行缘谋碛^遺傳的研究的?！?/p>

美國(guó)國(guó)家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所的高級(jí)流行病學(xué)家 Barbara Grajewski 說(shuō)：“對(duì)男性的生殖健康的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于對(duì)女性的研究?！敝钡?0年代，男性表觀遺傳學(xué)依舊是一片無(wú)人問(wèn)津的荒地。

加拿大麥吉爾大學(xué)的男科學(xué)家 Bernard Robaire 在80年代曾經(jīng)被一個(gè)腫瘤學(xué)家問(wèn)過(guò)一個(gè)奇怪的問(wèn)題。腫瘤學(xué)家問(wèn)他，為什么接受過(guò)化療和放療的睪丸癌患者會(huì)不孕不育呢，他們中的許多人的精子還是有活力的啊。

Robaire 也很吃驚。他檢索了文獻(xiàn)，卻得不到確切的答案，因此他擼起袖管開(kāi)始自己研究。

他和一位主攻出生缺陷的研究者一起寫(xiě)了研究基金申請(qǐng)，但是卻被打了回來(lái)，而且這份申請(qǐng)書(shū)得到的評(píng)分“是我這輩子最差的”。當(dāng)時(shí)的評(píng)委直截了當(dāng)?shù)貙?xiě)道：“根本說(shuō)不通，男性服用的藥物怎么可能會(huì)影響后代？”

當(dāng)時(shí)的科學(xué)無(wú)法解釋這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)榻炭茣?shū)告訴大家，是女性懷胎10月產(chǎn)下胎兒，父親僅僅提供了他那一份的 DNA 而已。腫瘤學(xué)家們也大都認(rèn)為，在治療睪丸癌的過(guò)程中，精子被殺死了，一旦停止治療，精子應(yīng)該重新恢復(fù)活力才對(duì)啊。

但是 Robaire 卻發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象——化療是降低了精子質(zhì)量，但這些精子依舊能夠使卵子受精，不過(guò)，這些受精卵會(huì)自行流產(chǎn)。嚙齒動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn)，即使這些受精卵勉強(qiáng)發(fā)育成胚胎，生出的幼鼠發(fā)育也極度遲緩。

Robaire 后來(lái)對(duì)人類(lèi)的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。接受過(guò)化療的2年后的睪丸癌患者依舊在產(chǎn)生有缺陷的精子（DNA斷裂，或染色體數(shù)量異常），“化療的損害真的很大。”

這些就是男性生殖的表觀遺傳學(xué)的最早證據(jù)。

“殺精”兇手

其他學(xué)者后來(lái)陸續(xù)獲得了更多表觀遺傳學(xué)的證據(jù)，并且錨定了一些導(dǎo)致男性精子異常的“殺精”兇手。

比如，一些早期的研究發(fā)現(xiàn)，和從事普通工作的男性相比，如果男性在工作的過(guò)程中經(jīng)常接觸重金屬（如鉛和汞），那么他們的妻子流產(chǎn)的可能性就更高；常接觸殺蟲(chóng)劑的男性的后代也更可能患上白血病。

也有研究表明，如果男性經(jīng)常接觸染色劑、顏料、溶劑等化學(xué)品，他們的孩子患有出生缺陷，或患有兒童癌癥的可能性更高。

其中最為典型的例子，就是越戰(zhàn)老兵。

越戰(zhàn)老兵的后代患有脊柱裂（spina bifida）的可能性就更高，這就是表觀遺傳的另一個(gè)鮮活實(shí)例。這是因?yàn)椋綉?zhàn)老兵暴露在橙劑（美軍曾在越南實(shí)施落葉計(jì)劃，目的是讓越南軍隊(duì)失去森林的掩護(hù)，橙劑是當(dāng)時(shí)使用的除草劑）的可能性遠(yuǎn)高于普通人。

脊柱裂

除了化工企業(yè)工人和越戰(zhàn)士兵，醫(yī)療行業(yè)的男性也面臨著不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)。

麻醉氣體對(duì)男性生殖的影響已經(jīng)得到了確鑿無(wú)疑的證據(jù)。牙醫(yī)、手術(shù)室技術(shù)員或者麻醉醫(yī)師的妻子更可能流產(chǎn)。因此美國(guó)職業(yè)安全與健康管理局（OSHA）在官網(wǎng)上對(duì)麻醉氣體的危害進(jìn)行了大篇幅的說(shuō)明，并建議企業(yè)保護(hù)員工的健康。

不僅工作中的化學(xué)品對(duì)精子質(zhì)量有影響，某些藥物也會(huì)導(dǎo)致男性生殖出現(xiàn)各種問(wèn)題。

2009年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用抗抑郁藥帕羅西?。╬aroxetine）的男性的精子發(fā)生 DNA 碎片化的可能性為普通男性的5倍，這樣的精子更容易導(dǎo)致流產(chǎn)。這項(xiàng)研究的主要作者，康奈爾大學(xué)的泌尿?qū)W家 Peter Schlegel 表示：服藥男性的“精子在通過(guò)人體時(shí)發(fā)生了異常，因此損壞了?！?/p>

胖爸爸，瘦爸爸

即使不和有害化學(xué)品接觸，爸爸們的不良生活習(xí)慣也會(huì)烙印在它們的精子里。

許多動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在交配前經(jīng)歷食物剝奪的小鼠父親的后代的血糖水平更低。大鼠父親如果飲用酒精，那么后代出生時(shí)體重更低，在迷宮里的空間學(xué)習(xí)能力更差。

而吸煙的人類(lèi)的精子染色體數(shù)量更容易發(fā)生異常，這容易導(dǎo)致流產(chǎn)或唐氏綜合征。

同樣，爸爸的體重也會(huì)影響孩子的健康。

美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）主席，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的產(chǎn)科學(xué)教授 Haywood Brown 也強(qiáng)調(diào)：“受孕前3-6個(gè)月的健康對(duì)孩子來(lái)說(shuō)很重要，你要確保那段時(shí)間你身強(qiáng)體健。肥胖男性的精子數(shù)量更少，而母親肥胖是嬰兒患有出生缺陷，比如先天心臟病的高危因素?！?/p>

此外，猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Kirtly Jones 生殖醫(yī)學(xué)教授表示，對(duì)父親患有肥胖癥的孩子的臍帶血研究表明，這些孩子的控制生長(zhǎng)和鈣的使用的一個(gè)相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)生了變化，這將影響他們未來(lái)的發(fā)育。

Jones 介紹，這些年還有針對(duì)肥胖癥男性在減肥手術(shù)前后的精子發(fā)生的變化的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)對(duì)精子的表觀遺傳起到了很大的影響。

比如，丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者曾對(duì)13個(gè)清瘦的男性和10個(gè)肥胖癥男性的精子進(jìn)行了比對(duì)。他們發(fā)現(xiàn)，兩者控制后代胃口相關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記不同。

后來(lái)，他們又比對(duì)了胃旁路手術(shù)（讓胃以不同方式重新連接腸道的減肥手術(shù)）前后，肥胖癥男性精子的變化。他們發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前后，精子的 DNA 平均發(fā)生了4000個(gè)結(jié)構(gòu)性變化。這項(xiàng)研究發(fā)表在2015年的《Cell Metabolism》上。

胃旁路手術(shù)示意（左邊）

該研究的主要研究者之一，哥本哈根大學(xué)基礎(chǔ)代謝研究中心主任 Romain Barrès 表示，“流行病學(xué)早就觀察到了急性營(yíng)養(yǎng)應(yīng)激，比如饑荒對(duì)后代糖尿病患病率的影響?！崩纾鸬淠硞€(gè)村莊在發(fā)生饑荒后，第三代人患有心血管代謝疾病的可能性顯著增加。

這種變化可能是表觀遺傳學(xué)變化（如DNA甲基化，或小RNA）帶來(lái)的。Barrès 說(shuō)：“我們沒(méi)料到會(huì)發(fā)現(xiàn)環(huán)境壓力有這么大的表觀遺傳影響。生活方式和環(huán)境因素會(huì)影響下一代的飲食?！?/p>

壓力山大的爸爸，壓力山大的寶寶

有意思的是，一些動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，父親在母親受孕前的精神狀態(tài)，也會(huì)寫(xiě)到它的精子里。

2013年，賓夕法尼亞大學(xué)的研究者發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)雜志》（Journal of Neuroscience）上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，壓力山大（應(yīng)激）的小鼠爸爸的精子發(fā)生了變化，它們后代的大腦應(yīng)激反應(yīng)也不正常。

小鼠要花42天才能產(chǎn)生精子，因此在這42天里，研究人員一直在讓小鼠爸爸神經(jīng)緊張，比如給它們聞狐貍的味道，把它們的窩弄濕，把它們關(guān)小管子，或者制造奇怪的噪音。在這心驚膽戰(zhàn)的42天里，這些小鼠爸爸的精子的 DNA 本身沒(méi)有發(fā)生變化，但是 DNA 的表觀遺傳卻改變了（9個(gè)小分子RNA發(fā)生了變化）。

2015年發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項(xiàng)研究也證明小分子 RNA （包含22個(gè)核苷酸的RNA）是記錄爸爸壓力的載體，小鼠爸爸如果壓力很大，那么小鼠北鼻也會(huì)遺傳爸爸的壓力，表現(xiàn)出類(lèi)似的行為。

996的備孕爸爸們，要注意減壓了。

爸爸也需要備孕

看來(lái)，需要做備孕準(zhǔn)備的，不僅是媽媽們。2018年4月發(fā)表在《柳葉刀》（the Lancet）上的3項(xiàng)綜述性研究更同時(shí)把劍指向了備孕期的爸爸們。

這三項(xiàng)研究指出，父親在配偶受孕前的健康狀態(tài)會(huì)影響配偶的孕期健康以及孩子的健康，比如出生時(shí)的體重、新陳代謝、免疫系統(tǒng)以及神經(jīng)系統(tǒng)方面的長(zhǎng)期發(fā)育。

第二項(xiàng)研究中寫(xiě)道：備孕期“父母的不良健康狀況、不良代謝和飲食習(xí)慣會(huì)增加后代患有慢性疾病的可能性。”

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的兒科學(xué)教授 Milton Kotelchuck 表示：“這些研究很重要，它們證明父母雙方的備孕對(duì)孩子在出生時(shí)以及一生健康的促進(jìn)作用?！?/p>

他說(shuō)：“大多數(shù)重要的表觀遺傳以及胚胎發(fā)育在妊娠的頭幾周就定下來(lái)了，這個(gè)時(shí)候許多人還不知道自己懷孕了。你的大腦、你的整個(gè)脊椎和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育都是在那段時(shí)期里形成的。

男性的健康會(huì)影響精子質(zhì)量，因此對(duì)配偶受孕有影響。父親的基因在胎盤(pán)發(fā)育，以及胎盤(pán)是否獲得充足營(yíng)養(yǎng)這些方面發(fā)揮了重要作用。”

比如，發(fā)表在2013年的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項(xiàng)對(duì)馬騾（爸爸是馬，媽媽是驢）和驢騾（爸爸是驢，媽媽是馬）的研究顯示，來(lái)自父親的基因在胎盤(pán)中占據(jù)主導(dǎo)地位，來(lái)自父親的印跡基因（來(lái)自父親和母親的基因分別帶有某種標(biāo)記，這種特殊標(biāo)記使其后代只表達(dá)來(lái)源于父親或母親基因的現(xiàn)象稱(chēng)為基因組印跡）在胎盤(pán)中得到了更多的表達(dá)。

這個(gè)器官是精子了解爸爸人生的窗口

那么，精子到底是怎么知道爸爸們的生活習(xí)慣的呢？

近年的研究發(fā)現(xiàn)，精子“偷窺”本體生活的一個(gè)窗口，就是男性的附睪。

健康的（左黃色）和發(fā)炎的附睪（右橙色）

是這樣的，睪丸產(chǎn)生精子后，精子就開(kāi)始沿著彎曲而漫長(zhǎng)的附睪向前游動(dòng)。人類(lèi)附睪拉直可達(dá)6米，精子經(jīng)過(guò)這個(gè)管道需要大約2周。

雖然睪丸產(chǎn)生的精子攜帶的 DNA 和已經(jīng)抵達(dá)附睪末端的精子的 DNA 一摸一樣，但是當(dāng)精子穿越附睪的時(shí)候，會(huì)加載指導(dǎo)基因表達(dá)的信息。你可以把這個(gè)過(guò)程看作精子的西天取經(jīng)——獲取 DNA 的使用說(shuō)明之旅。

其中一種 DNA 使用說(shuō)明書(shū)，是小RNA（由少于200個(gè)核苷酸構(gòu)成的核糖核酸）。小 RNA 并不包含遺傳信息，但卻能指導(dǎo)基因表達(dá)。

2016年，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)教授 Oliver Rando 的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在精子開(kāi)始附睪之旅時(shí)，精子首先被“拆開(kāi)”，丟失了大部分小 RNA，然后再被植入新的小 RNA 重新組裝好。有意思的是，如果精子丟失了大部分小 RNA，那么它們產(chǎn)生的受精卵根本無(wú)法著床，這可能是某些男性不育的一個(gè)原因。

Rando 表示：“附睪是人體中受到最少研究的器官了，結(jié)果這個(gè)我們不太重視的器官卻在生殖中發(fā)揮了重要作用?！瘪R里蘭大學(xué)的生物學(xué)家 Heidi Fisher 認(rèn)為，這些設(shè)計(jì)優(yōu)良的研究可以幫助我們理解男性不育問(wèn)題。

半個(gè)世紀(jì)過(guò)去了，科學(xué)家們終于發(fā)現(xiàn)，父親的人生經(jīng)歷和生活習(xí)慣也會(huì)在孩子身上留下深刻的烙印。Friedler 說(shuō)，對(duì)父親的表觀遺傳的研究終于“從癡人說(shuō)夢(mèng)變成了研究前沿。”

然而，研究的匱乏依舊造成了巨大的損失。每年全球有8百萬(wàn)孩子帶著嚴(yán)重的基因缺陷出生在這世上，占比達(dá)到6%。而根據(jù)非盈利組織出生缺陷基金會(huì)（March of Dimes）2006年的報(bào)道，目前50%的出生缺陷原因不明。

如果來(lái)自爸爸的表觀遺傳得到更好的研究，那么將有更多的孩子平安落地。

“爸，我這么胖還這么黑，是不是你在懷我的時(shí)候愛(ài)喝肥宅快樂(lè)水？”