|
這不僅僅是一個(gè)公眾號(hào)......
文獻(xiàn)來(lái)源：J. Fungi 2016, 2, 18; doi:10.3390/jof2020018作者：Gemma E. Hayes Lilyann Novak-Frazer縮略語(yǔ) ABPA 變應(yīng)性支氣管肺曲菌病 CPA 慢性肺曲菌病 CCPA 慢性空洞性肺曲菌病 CFPA 慢性纖維化性肺曲菌病 CNPA 慢性壞死性肺曲菌病 COPD 慢性阻塞性肺疾病 CT 計(jì)算機(jī)斷層掃描 CXR 胸部X線 CRP C 反應(yīng)蛋白 EBUS 支氣管內(nèi)超聲 ESCMID 歐洲臨床微生物學(xué)和感染性疾病學(xué)會(huì) ESR 紅細(xì)胞沉降率 ERS 歐洲呼吸病學(xué)會(huì) GAFFI 全球真菌感染行動(dòng) GM 半乳甘露聚糖 IDSA 美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì) LFD 橫流裝置 MALDI-TOF 基質(zhì)輔助激光脫附/電離飛行時(shí)間 MIC 最小抑制濃度 NTM 非結(jié)核分枝桿菌 ODI 光密度指數(shù) PET 正電子發(fā)射體層攝影術(shù) PCR 聚合酶鏈反應(yīng) PV 血漿黏度 SAIA 亞急性侵襲性肺曲菌病 SNP 單核苷酸點(diǎn)突變 TB 結(jié)核 曲霉屬真菌導(dǎo)致的疾病譜很寬泛，疾病的臨床表現(xiàn)與宿主免疫系統(tǒng)狀況有關(guān)，這決定了宿主-曲霉菌相互作用的性質(zhì)。就個(gè)體而言，宿主免疫狀態(tài)情況相當(dāng)重要，如肺曲菌病，可以被視為一個(gè)連續(xù)的疾病譜，疾病本身的進(jìn)展與宿主免疫反應(yīng)的變化相關(guān)。最常見(jiàn)的煙曲霉菌感染，導(dǎo)致慢性肺曲菌病（CPA），可見(jiàn)于表面上免疫系統(tǒng)正常的個(gè)體和有重大基礎(chǔ)肺疾病的個(gè)體。據(jù)估計(jì)，CPA約影響全球300萬(wàn)人，疾病造成顯著的發(fā)病率和死亡率，成為全球范圍內(nèi)的衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。盡管在認(rèn)識(shí)和治療這種疾病方面已經(jīng)有了很大進(jìn)展，但這種疾病相關(guān)的幾乎所有領(lǐng)域仍有許多工作要做。本文對(duì)當(dāng)前的文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧，突出了研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。 CPA幾乎都是發(fā)生在原有空洞性或大皰性肺疾病的個(gè)體，如肺結(jié)核（TB）、非結(jié)核分枝桿菌（NTM）感染，變應(yīng)性支氣管肺曲菌?。ˋBPA）、結(jié)節(jié)病、氣胸、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、手術(shù)治療的肺癌和支氣管擴(kuò)張，這些疾病都增加了患者發(fā)生CPA的風(fēng)險(xiǎn)。從全球視角來(lái)看，之前的肺結(jié)核患病更傾向于發(fā)生CPA，遠(yuǎn)超其他疾病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，僅2014年就登記新發(fā)TB 6300萬(wàn)例，因數(shù)據(jù)獲得有一部分缺失，實(shí)際發(fā)病人數(shù)應(yīng)更多一些。CPA合并TB的發(fā)生率根據(jù)當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病的流行率不同而不同。初始概算西方國(guó)家和美國(guó)發(fā)生率為低于萬(wàn)分之一，而剛果民主共和國(guó)和尼日利亞的發(fā)生率約為萬(wàn)分之42.9。隨后的工作進(jìn)一步確定了在越南、烏克蘭和伊朗等國(guó)家，CPA負(fù)擔(dān)很大程度是由之前的結(jié)核感染造成。在TB發(fā)病率低的地區(qū)，COPD是發(fā)生CPA的最主要危險(xiǎn)因素，據(jù)報(bào)告其發(fā)生率為33.3%-42%。這些數(shù)據(jù)基于已經(jīng)診斷的病例，考慮到未被診斷的情況很多，其實(shí)際負(fù)擔(dān)應(yīng)明顯更高。 在TB低流行國(guó)家，CPA在當(dāng)前或之前NTM感染中的發(fā)病率與肺結(jié)核患者類似。實(shí)際上，最近英國(guó)的研究提示NTM感染率有所增加。據(jù)報(bào)道NTM與慢性空洞性感染有關(guān)，亞急性侵襲性肺曲菌病的結(jié)節(jié)可能與結(jié)節(jié)性CPA中的曲霉菌結(jié)節(jié)相似或共存。與沒(méi)有NTM感染的患者相比，支氣管擴(kuò)張伴NTM感染的患者有發(fā)生曲菌相關(guān)肺疾病的高度風(fēng)險(xiǎn)，曲霉菌血清學(xué)陽(yáng)性率高。相關(guān)的合并感染可能代表了潛在肺疾病的共病，可能的免疫缺陷，γ干擾素相應(yīng)或產(chǎn)生減少。只有空洞性病變和長(zhǎng)期類固醇應(yīng)用是已知NTM患者發(fā)生CPA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 據(jù)估計(jì)，CPA并發(fā)在3%-12%的結(jié)節(jié)病病例中，估計(jì)全球負(fù)擔(dān)為71907例，尤其在非洲次大陸和美洲多見(jiàn)。典型發(fā)生在纖維空洞性結(jié)節(jié)病中，上葉分布優(yōu)勢(shì)，雙側(cè)或單側(cè)受累。該組患者的預(yù)后尤其不佳，反映了潛在肺纖維化的嚴(yán)重性，需要長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇和二線免疫抑制劑治療。胸部手術(shù)后繼發(fā)CPA在惡性和非惡性病例中均有報(bào)告，惡性腫瘤的手術(shù)發(fā)生率為3.6%，CPA的發(fā)生率隨著術(shù)后生存時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。本研究中發(fā)生CPA的共患因素包括男性、吸煙現(xiàn)狀和共患COPD。肺惡性腫瘤的治療包括放療化療和射頻消融是發(fā)生曲菌腫和CPA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前還沒(méi)有研究明確表明CPA中存在明顯的疾病表型，這一事實(shí)在最近的指南中得以強(qiáng)調(diào)。然而，對(duì)個(gè)體疾病表型的識(shí)別是有吸引力的，這將使治療計(jì)劃和預(yù)后能夠在個(gè)體患者的基礎(chǔ)上進(jìn)行討論。目前對(duì)CPA表型的研究受到限制，部分原因是導(dǎo)致疾病發(fā)生和發(fā)展的多種獨(dú)立因素。同樣，表型分析也不簡(jiǎn)單，因?yàn)榇蠖鄶?shù)受影響的個(gè)體具有顯著的潛在呼吸道共患病，這給分析帶來(lái)了多種混雜因素。吸入或口服皮質(zhì)類固醇和其他免疫抑制劑也很常見(jiàn)，并進(jìn)一步混淆了對(duì)表型的解釋。在COPD中，煙曲霉屬的痰陽(yáng)性率與吸入的類固醇劑量增加和CPA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此很難將表型單獨(dú)歸因于CPA。 2.2 免疫缺陷和CPA 與侵襲性曲菌病不同，CPA不與免疫缺陷宿主相關(guān)；然而，一定程度的輕度免疫抑制可能是目前共病的結(jié)果。罕見(jiàn)的，新發(fā)病例繼發(fā)于HIV、化療、免疫缺陷和生物治療，所有這些都可能加劇現(xiàn)存疾病。大多數(shù)時(shí)候，這些患者表現(xiàn)免疫系統(tǒng)表面上正常，然而，現(xiàn)在已經(jīng)識(shí)別出越來(lái)越多的未被歸類的“微妙的”免疫缺陷。甘露醇結(jié)合凝集素缺乏就是其中之一。甘露醇結(jié)合凝集素在先天免疫中扮演重要角色，該蛋白功能水平的降低已被證明使受累個(gè)體易患侵襲性肺曲霉病。這表明，免疫遺傳缺陷以及細(xì)胞免疫功能異常，可能在增加對(duì)疾病的易感性方面起重要作用。Th1和Th17免疫受損，使γ干擾素和IL-12產(chǎn)生減少，也已證明要強(qiáng)調(diào)宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要性。最近γ干擾素的在CPA發(fā)病機(jī)制中潛在作用的研究進(jìn)一步提示涉及γ干擾素基因的遺傳或表觀遺傳因素可能影響CPA的易感性。 2.3 CPA遺傳易感性 盡管疾病的易感性被認(rèn)為是多基因的結(jié)果，CPA的個(gè)體遺傳易感性還是很少了解。Toll樣受體1 (TLR-1) Dectin-1，PLAT（組織纖溶酶原激活物），VEGFA（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子），DENND1B （DENN / MADD域包含1 b）， IL-1β，IL-1RN和IL-15基因單核苷酸點(diǎn)突變（SNps）假定對(duì)個(gè)體CPA易感性影響的遺傳分析和進(jìn)一步的工作仍在繼續(xù)。 這些SNPs在一定程度上代表了人類宿主識(shí)別和啟動(dòng)適當(dāng)防御反應(yīng)能力下降，從而導(dǎo)致持續(xù)炎癥和隨后的纖維化。特異的基因表達(dá)和調(diào)控通路的變也可能被證明與單個(gè)基因內(nèi)的突變以及SNPs一樣重要。利用受累個(gè)體的單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞，編碼血小板前堿性蛋白（pro-血小板堿性蛋白，PPBP）的基因表達(dá)增加了27.7倍，其分泌的PPBP也隨之增加，PPBP是一種強(qiáng)大的中性粒細(xì)胞趨化劑。但未發(fā)現(xiàn)SNPs與CPA的發(fā)生發(fā)展有顯著的相關(guān)性。這表明，過(guò)度興奮的宿主反應(yīng)，可能是由于調(diào)控通路的丟失或?qū)χ車(chē)装Y環(huán)境的反應(yīng)，可能比任何一個(gè)個(gè)體突變更重要，使個(gè)體易于持續(xù)炎癥和實(shí)質(zhì)損傷。需要做更多的工作來(lái)建立CPA真正的遺傳和免疫基礎(chǔ)，在每個(gè)被測(cè)試的個(gè)體中都顯示出多種多樣的突變，預(yù)測(cè)受影響個(gè)體的外顯子組測(cè)序?qū)@示遺傳易感性的多基因性質(zhì)。今后的挑戰(zhàn)將是在細(xì)胞和患者兩級(jí)引出個(gè)體突變的重要性，促進(jìn)開(kāi)發(fā)可應(yīng)用于個(gè)人和人群有意義的診斷和治療干預(yù)措施。CPA一詞最常用于描述慢性空洞性和慢性纖維化性肺曲菌?。–CPA和CFPA）和單純性曲菌瘤；雖然單純曲菌瘤可能被作為一個(gè)單獨(dú)的實(shí)體分析放射學(xué)表現(xiàn)和臨床管理。亞急性侵襲性曲霉?。⊿AIA），以前被稱為慢性壞死性肺曲霉?。–NPA）或半侵襲性曲霉病，曲霉結(jié)節(jié)也常被歸入這一組。各種情況不是相互獨(dú)立的，在有無(wú)抗真菌治療或宿主免疫系統(tǒng)狀態(tài)改變的情況下，可以看到疾病形式之間的轉(zhuǎn)化。然而，這些疾病描述受到了挑戰(zhàn)，理由是亞型分類過(guò)于簡(jiǎn)單，難以臨床應(yīng)用，只有學(xué)術(shù)興趣?？梢哉f(shuō)，在人群中表現(xiàn)出的放射學(xué)和臨床特征的統(tǒng)一性，加上大部分共享的管理原則，使個(gè)別疾病亞型處于一個(gè)靈活的、可變化的譜上。最近使用以受試者為中心的多變量聚類方法對(duì)大量CPA患者（不包括單一曲菌瘤患者）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高度同源性，僅確定了一種表型。CCPA和CNPA均未被確定為單獨(dú)的聚類，強(qiáng)調(diào)僅根據(jù)臨床和放射學(xué)發(fā)現(xiàn)識(shí)別這些亞型有困難。鑒于CPA患者的共性和同質(zhì)性特點(diǎn)，提出了一個(gè)新的術(shù)語(yǔ)“慢性進(jìn)行性肺曲菌病”，涵蓋了目前所有的疾病亞型，是一種有效的臨床積極治療指標(biāo)。曲霉菌球是公認(rèn)的CPA的最常見(jiàn)形式，它由大量的曲霉菌菌絲、纖維蛋白、粘液和其他細(xì)胞碎片組成，形成于原有的肺瘢痕或空洞內(nèi)。曲菌球可以單獨(dú)發(fā)生，稱為“單一肺曲菌球”，也可以在CCPA或CFPA的背景下共存。單發(fā)（或單一）肺曲菌球一詞描述的是在沒(méi)有任何其他CCPA征象的情況下，單個(gè)肺腔內(nèi)的單個(gè)真菌球，通常指感染結(jié)核分枝桿菌后發(fā)現(xiàn)的真菌球。與其他形式的CPA相比，單純性曲霉球的病程展緩慢，很多都是偶然發(fā)現(xiàn)。如果出現(xiàn)癥狀，最常見(jiàn)的報(bào)告特征是咯血，由周?chē)夤苎艽碳ひ稹？紤]到單純曲菌球的“良性過(guò)程”更為明顯，關(guān)于是否將其納入CPA亞組一直存在爭(zhēng)議。但由于曲菌球與CCPA/CFPA關(guān)系密切，目前仍屬于CPA的范疇。CCPA用于描述一種組合了放射學(xué)、呼吸系統(tǒng)和全身表現(xiàn)的疾病，表現(xiàn)為至少三個(gè)月繼發(fā)于煙曲霉菌的感染，其背景是預(yù)先存在的慢性肺病。肺部和全身癥狀反映了可能的肉芽腫或慢性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胸膜增厚和肺實(shí)質(zhì)壞死破壞，并形成顯著的厚壁空洞，這是該病的放射學(xué)典型表現(xiàn)（圖1）。半數(shù)以上的這種空洞可能含有曲菌球。未經(jīng)治療的CCPA自然史可被描述為進(jìn)展性逐漸增大和聚合的空洞，發(fā)生空洞周?chē)?rùn)/實(shí)變以及潛在的胸膜播散。最后，病變肺段纖維化將導(dǎo)致CFPA發(fā)生。最常見(jiàn)起源于未治療的CCPA，偶爾SAIA、CFPA是一種致殘狀態(tài)，導(dǎo)致顯著呼吸窘迫。廣泛的纖維化破壞至少兩個(gè)肺葉，通常是整個(gè)半胸，而且是不可逆的（圖2和3）。盡管來(lái)源于CCPA的進(jìn)展，CFPA的空洞中罕見(jiàn)曲菌球。
圖2. CT掃描顯示CFPA伴左肺纖維化和空洞，導(dǎo)致左半胸顯著容量丟失 
圖3.左肺CFPA伴相關(guān)空洞病變和容量丟失 與侵襲性曲菌病和CCPA有共同的特征，SAIA是一種快速進(jìn)展的肺曲菌病，發(fā)生在哪些免疫受損或極度虛弱的患者（表1）。癥狀在幾周而不是幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，因此即使診斷和治療至關(guān)重要。曲菌結(jié)節(jié)是CPA不常見(jiàn)的形式?？梢怨铝⑿曰蚨喟l(fā)病灶形式存在，診斷通常需要切除活組織切片組織學(xué)證實(shí)存在真菌菌絲，沒(méi)有組織侵襲。大多數(shù)曲菌結(jié)節(jié)直徑＜3cm，沒(méi)有空洞，影像上表現(xiàn)為實(shí)性病灶（圖4）。曲霉菌結(jié)節(jié)通常被偶然診斷，鑒別診斷包括肺癌、肺轉(zhuǎn)移、隱球菌結(jié)節(jié)、球包子菌病、非結(jié)核分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌以及其他罕見(jiàn)病原體。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)也可能類似曲霉菌結(jié)節(jié)，這兩種病變可以共存于同一病人。罕見(jiàn)繼發(fā)于曲霉菌的腫塊。其特征是直徑為> 3cm，顯示中央壞死區(qū)域。圖4. 曲菌結(jié)節(jié)，患者CT掃描顯示可歸因?yàn)榍鷮俚墓铝⑿苑谓Y(jié)節(jié)，通常這種病變可顯示早期空洞的征象。 這組患者因?yàn)橄嚓P(guān)的多發(fā)病率使切除活檢成為問(wèn)題，但氣管內(nèi)超聲（EBUS）技術(shù)為診斷提供了可選擇的手段。EBUS可以定位外周肺結(jié)節(jié)，包括哪些直徑＜2cm的結(jié)節(jié)以幫助活檢，依據(jù)病灶的大小，其診斷成功率在58%-88%之間。EBUS因此在診斷繼發(fā)于曲霉菌的單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)中具有越來(lái)越重要的作用。考慮到構(gòu)成CPA的多種疾病形式的診斷和識(shí)別的復(fù)雜性，最近的努力集中在標(biāo)準(zhǔn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)的開(kāi)發(fā)上。這些努力已經(jīng)體現(xiàn)在最近發(fā)布的歐洲指南“慢性肺曲菌病——診斷和管理證據(jù)和臨床指南”中。這些指南定義CPA為“表現(xiàn)為癥狀或影像異常，病程超過(guò)3個(gè)月，缺乏血清學(xué)免疫缺陷證據(jù)，免疫學(xué)或微生物學(xué)證實(shí)由曲霉菌感染，排除其他或潛在呼吸系統(tǒng)疾病”。下面將更詳細(xì)地討論診斷標(biāo)準(zhǔn)的各個(gè)方面，表2中突出了關(guān)鍵部分。表2. 疑似CPA患者的強(qiáng)制診斷性檢查CPA的癥狀和體征都不十分典型，特別是CFPA和CCPA，可能被多種現(xiàn)存的呼吸系統(tǒng)疾病掩蓋，可分為呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)和全身表現(xiàn)。呼吸系統(tǒng)正在包括持續(xù)性的咳嗽咳痰、呼吸困難和胸痛，如發(fā)生曲菌腫可伴發(fā)作性咯血。全身表現(xiàn)包括發(fā)熱或間歇熱、不適、食欲不振和多汗、通常沒(méi)有體重減輕。所有這些癥狀都不是CPA的病原學(xué)特征，其鑒別診斷常常很廣泛，惡性腫瘤和肺結(jié)核都需要鑒別（表3）?？紤]到呼吸系統(tǒng)多病與CPA相關(guān)，發(fā)現(xiàn)許多這種疾病與CPA共存并不罕見(jiàn)。表3. CPA的鑒別診斷，CPA的常見(jiàn)共存病盡管上述癥狀常見(jiàn)，重要的是關(guān)注單純曲菌腫和曲菌結(jié)節(jié)可能完全無(wú)癥狀，診斷可能是偶然或常規(guī)放射學(xué)檢查后確立。與CPA相關(guān)的放射學(xué)變化源于與每一種潛在肺部疾病相關(guān)的變化、繼發(fā)于慢性感染的長(zhǎng)期炎癥和曲霉菌的直接影響。盡管CT掃描對(duì)疾病的位置、分布和范圍的識(shí)別無(wú)疑具有更高的清晰度，但在全球范圍內(nèi)，胸部X線片仍是CPA成像的主流。CPA最常見(jiàn)的影像學(xué)特征是在原有空洞內(nèi)存在曲菌腫（圖5），空洞通常為厚壁且內(nèi)壁不規(guī)則，位于上葉，曲菌腫可以是實(shí)質(zhì)性腫塊樣或由網(wǎng)格狀菌絲組成中間存在氣腔。單一曲菌腫患者，唯一的影像學(xué)表現(xiàn)為實(shí)性腫塊樣病變，可導(dǎo)致診斷的不確定性和延遲診斷。對(duì)于周?chē)∽?，也可?jiàn)相鄰胸膜的相關(guān)增厚。雖然單發(fā)曲菌腫已被廣泛認(rèn)識(shí)，但多發(fā)在單側(cè)或雙側(cè)分布的曲菌腫也并不罕見(jiàn)。曲霉菌腫的存在對(duì)CPA的診斷是不必要的，多達(dá)一半的腔內(nèi)存在CPA不含真菌球。圖5. 單發(fā)曲菌腫--一位結(jié)節(jié)病患者的胸片顯示左肺上葉曲菌腫 CCPA的主要影像學(xué)特征為壁厚，腔體緩慢擴(kuò)張，周?chē)旅軐?shí)變區(qū)伴胸膜增厚，胸膜外脂肪異常增強(qiáng)，實(shí)質(zhì)逐漸破壞。復(fù)雜的胸膜實(shí)質(zhì)改變，包括曲霉膿胸，可能的孢子蔓延，或破裂進(jìn)入胸膜腔也偶爾可見(jiàn)。所有上述情況都是緩慢進(jìn)展，隨著時(shí)間的推移，和空洞的擴(kuò)大合并，再次出現(xiàn)單側(cè)和雙側(cè)病變。CFPA表現(xiàn)為CT掃描和X線顯示的致密纖維化改變，只有鄰近空洞或相關(guān)曲菌腫的存在為潛在病因提供了線索。也可見(jiàn)與支氣管擴(kuò)張與牽引力和慢性感染有關(guān)的半胸廓內(nèi)相關(guān)結(jié)構(gòu)的明顯扭曲。與SAIA相關(guān)的放射學(xué)改變與CCPA的不同之處在于，先前存在的空洞是罕見(jiàn)的。變化可概括為上葉的漸進(jìn)性實(shí)變和空化導(dǎo)致薄壁空洞的快速擴(kuò)大（圖6）。實(shí)質(zhì)壞死惡化可導(dǎo)致氣月牙征的發(fā)展和胸膜增厚、積液，氣胸和真菌球也可以看到（圖7）。圖6. SAIA 的CT掃描見(jiàn)廣泛的實(shí)變圖7. SAIA的CT掃描顯示有非商業(yè)曲菌腫伴胸膜增厚和左肺上葉實(shí)變
上述放射學(xué)特征并非CPA的全部特征，僅靠放射學(xué)往往無(wú)法確診。此外，變化常常被考慮為其他更常見(jiàn)的病理改變，不可避免地導(dǎo)致診斷延遲和疾病進(jìn)展。常見(jiàn)的病理變化也可能與CPA共存，使放射學(xué)特征因果關(guān)系更加復(fù)雜化（圖8）。直到最近，還沒(méi)有發(fā)表任何放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)對(duì)疾病的進(jìn)展進(jìn)行分類或監(jiān)測(cè)，而使用其他成像方法，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)-CT來(lái)診斷CPA，迄今為止都沒(méi)有成功。然而，復(fù)合放射手段的使用已被不同的研究人員作為治療成功的一個(gè)標(biāo)志。由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和客觀的放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，研究之間無(wú)法進(jìn)行直接比較。此外，最近由Godet等人撰寫(xiě)的與抗真菌治療反應(yīng)相關(guān)的明確和客觀的放射學(xué)特征分析受到歡迎。圖8. 共存病變的鑒別：來(lái)自CCPA患者的CT掃描，鳥(niǎo)胞內(nèi)分枝桿菌感染和嚴(yán)重的大皰性肺氣腫 Godet等人對(duì)36例CPA患者在接受適當(dāng)?shù)目拐婢委熀?個(gè)月和基線時(shí)的胸部CT成像進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)空洞壁和/或胸膜厚度的減少與臨床癥狀的改善之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。同樣，先前鑒定的曲菌球的消失與空洞壁和/或胸膜厚度的減少和臨床改善之間也有很強(qiáng)但不顯著的關(guān)聯(lián)。相反，曲霉菌結(jié)節(jié)或空洞的演變與臨床病程相關(guān)性較差。這些發(fā)現(xiàn)使客觀的放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)首次應(yīng)用于臨床實(shí)踐，以評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)并進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。實(shí)際上，目前的指南建議所有患者在開(kāi)始治療后3到6個(gè)月復(fù)查低劑量CT，以評(píng)估治療效果。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)研究領(lǐng)域也有價(jià)值，為當(dāng)前和未來(lái)研究中評(píng)估新的抗真菌治療效果提供了一種手段。為了充分監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和抗真菌治療的影響，需要更廣泛地認(rèn)識(shí)曲霉菌是常見(jiàn)放射學(xué)異常的潛在原因，并建立標(biāo)準(zhǔn)化的放射學(xué)報(bào)告系統(tǒng)。在全球范圍內(nèi)，增加獲得CT成像的機(jī)會(huì)將使臨床醫(yī)生能夠在發(fā)展中國(guó)家更容易識(shí)別受累的個(gè)人，并實(shí)施有效和適當(dāng)?shù)闹委煛?/span>如果懷疑是CPA，為確定曲霉菌感染，曲霉菌IgG檢測(cè)是必不可少的，同時(shí)存在真菌球的病例，其陽(yáng)性率將超過(guò)90%。此外，曲霉菌IgG陽(yáng)性在鑒別感染和定植方面也具有100%的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，與其他診斷模式聯(lián)合使用時(shí)，它是一種強(qiáng)大的診斷工具。然而，曲霉IgG陽(yáng)性并不是唯一診斷CPA的指標(biāo)，可以在多種其他條件下也可陽(yáng)性（表4）。盡管如此，曲霉沉淀素明顯比現(xiàn)有的自動(dòng)化曲霉IgG抗體檢測(cè)靈敏度低，后者作為診斷工具要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于前者，應(yīng)該始終作為可用的金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確認(rèn)感染。曲霉抗體反應(yīng)在CPA的診斷和管理中的作用，以及各種可用的監(jiān)測(cè)治療技術(shù)，最近已被總結(jié)。這方面的證據(jù)的關(guān)鍵點(diǎn)包括確診斷CPA中，曲霉菌特異性IgG升高比IgA，M或 E更敏感，除了診斷之外，IgG測(cè)量的作用依賴于診斷，盡管還有多種實(shí)驗(yàn)室方法用于檢測(cè)曲霉菌IgG，但對(duì)方法學(xué)的比較有效性知之甚少。使用多種方法來(lái)提供曲霉菌感染的血清學(xué)證據(jù)是一個(gè)值得關(guān)注的原因，目前還不清楚這些測(cè)試的性能在CPA人群中的住院或單個(gè)患者組之間是否具有可比性。標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)、控制和重新評(píng)估，也許需要正常值的再賦值，確?？贵w測(cè)試仍然適用于目標(biāo)人群。還應(yīng)注意的是，在一小群CPA患者中，即使出現(xiàn)癥狀、放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室診斷提示疾病，曲霉IgG仍可能呈陰性。有些檢查比其他檢查執(zhí)行得更好，造成這種情況的原因尚不清楚，但可能包括低γ球蛋白血癥、對(duì)曲霉沒(méi)有產(chǎn)生適當(dāng)?shù)目贵w反應(yīng)，或者感染了除煙曲霉以外的其他菌種有關(guān)。由于這個(gè)原因，曲霉IgG或沉淀蛋白陰性不能作為排除診斷的決定性工具。曲霉菌IgG陰性可在單一的、穩(wěn)定的曲霉菌瘤或曲霉菌結(jié)節(jié)中發(fā)現(xiàn)。在抗體檢測(cè)不確定但懷疑是CPA的情況下（包括變應(yīng)性曲霉病的鑒別診斷已被排除），應(yīng)使用其他技術(shù)尋找支持診斷的證據(jù)。對(duì)曲霉的致敏性常見(jiàn)于CPA和總IgE和特異性煙曲霉IgE升高患者。最常見(jiàn)于哮喘和ABPA已進(jìn)展到CPA或那些囊性纖維化患者。除了上述血清學(xué)變化外，CPA通常與慢性升高的全身炎癥血清標(biāo)志物有關(guān)，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿粘度（PV）和/或紅細(xì)胞沉降率（ESR）。凝膠電泳后免疫球蛋白的多克隆性升高也很常見(jiàn)。這些標(biāo)記物都不是CPA特異性的，在慢性疾病的背景下可能很難解釋。指標(biāo)進(jìn)一步的增加可能并不代表疾病的進(jìn)展，而是額外的細(xì)菌感染或先發(fā)疾病。組織學(xué)上，CPA的特點(diǎn)是沒(méi)有侵犯肺實(shí)質(zhì)或血管系統(tǒng)。菌絲侵犯血管和實(shí)質(zhì)，并伴有急性炎癥性滲出物或壞死，不符合CCPA的診斷，應(yīng)考慮SAIA或侵襲性疾病。CCPA患者的組織學(xué)通常表現(xiàn)為慢性炎癥改變，雖然很少伴有肉芽腫，但腔內(nèi)包含真菌菌絲。活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)評(píng)估比單純的培養(yǎng)或直接顯微鏡檢查具有顯著的優(yōu)勢(shì)，直接組織染色通?？梢宰R(shí)別真菌，并確定取樣組織是否受到感染、定植或污染。然而，這種技術(shù)也有局限性，根據(jù)菌絲的大小和形態(tài)特征，如隔膜、窄角分枝菌絲等，對(duì)現(xiàn)有的真菌進(jìn)行鑒定不具特異性。在培養(yǎng)后的痰液或支氣管肺泡灌洗液中可發(fā)現(xiàn)曲霉菌，但不能證實(shí)CPA的診斷，因?yàn)闊熐咕且环N普遍存在的病原體，可在多種其他呼吸條件下存在，并可能污染實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)物。較低的培養(yǎng)陽(yáng)性率也限制了將呼吸道分泌物培養(yǎng)作為診斷工具的使用。同樣，當(dāng)臨床懷疑程度高且有放射學(xué)和血清學(xué)數(shù)據(jù)支持時(shí)，陰性培養(yǎng)不排除診斷。對(duì)用于診斷CPA的呼吸道分泌物培養(yǎng)方法的關(guān)注，特別是使用標(biāo)準(zhǔn)處理程序時(shí)曲霉的低產(chǎn)量，也限制了這種技術(shù)的實(shí)用性。這些通常低估了存在于已知患有肺曲霉菌病的患者的包括曲霉菌的絲狀真菌的的存在和總量。然而，包括接種大量未稀釋的痰液、所謂的“大量真菌培養(yǎng)”和使用真菌特異性培養(yǎng)基在內(nèi)的新技術(shù)，在一定程度上緩解了這一問(wèn)題。因?yàn)橹夤茜R檢查常常被呼吸道多病所限制，這使得痰培養(yǎng)成為診斷CPA的一個(gè)特別有用的輔助工具。然而，與定植相比，支氣管肺泡灌洗液中存在煙曲霉更為常見(jiàn)，如果能夠獲得這些樣本，就更加具有敏感和特異性。培養(yǎng)也有診斷之外的價(jià)值，例如，盡管有足夠的抗真菌治療，呼吸道分泌物培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性，提示發(fā)生了耐藥霉菌菌株。應(yīng)用分子檢測(cè)方法診斷和跟蹤C(jī)PA惡化的吸引力在于其比培養(yǎng)的敏感性高得多。然而，盡管對(duì)呼吸道標(biāo)本的PCR已被證明對(duì)囊性纖維化患者具有77%的敏感性，但它從未在CPA的背景下被正式評(píng)估。因此，對(duì)呼吸標(biāo)本進(jìn)行PCR檢測(cè)只能支持而不能確定診斷。盡管如此，呼吸樣本PCR對(duì)CPA人群中曲霉菌的應(yīng)用可能會(huì)很高，因?yàn)樘禈?biāo)本取樣可以頻繁且容易，幾乎沒(méi)有困難。此外，強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度與肺部感染有較好的相關(guān)性，序列值可用于無(wú)創(chuàng)追蹤治療的成敗。無(wú)論是通過(guò)對(duì)治療的強(qiáng)陽(yáng)性PCR樣本的鑒定，還是通過(guò)直接檢測(cè)耐藥性機(jī)制，PCR還顯示出在鑒定抗真菌耐藥性的發(fā)展前景。然而，將呼吸道標(biāo)本PCR技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，需要在真菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室之間對(duì)該技術(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，并就代表菌落、感染和加重或耐藥性發(fā)展的水平達(dá)成國(guó)際共識(shí)。根據(jù)不同的臨床試驗(yàn)報(bào)道，商用、內(nèi)部曲霉菌PCR檢測(cè)試劑盒，由于目標(biāo)廣度（主要是但不限于曲霉菌的rRNA基因）、引物的選擇、識(shí)別DNA擴(kuò)增的方法和DNA提取擴(kuò)增前的處理，使用呼吸道和非呼吸道標(biāo)本的敏感性和特異性，目前差別很大。所有這些問(wèn)題都需要在廣泛實(shí)施之前加以解決，因?yàn)榫拖袂秩胄约膊∫粯?，PCR很可能會(huì)成為診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分，而不是一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4.7 呼吸分泌物和血清半乳甘露聚糖的測(cè)定半乳甘露聚糖(GM)是曲霉細(xì)胞壁的一種組分多糖，在真菌生長(zhǎng)或組織侵襲過(guò)程中被釋放到周?chē)乃拗鳝h(huán)境中。雖然新的ESCMID/ERS CFA診斷和管理指南認(rèn)可使用半乳糖甘露聚糖作為診斷輔助，但大多數(shù)用于診斷的證據(jù)來(lái)自侵入性疾病的研究，對(duì)CFA的診斷用途仍存在爭(zhēng)議。作為一種檢測(cè)方法，GM也顯示出明顯的缺陷和一定程度的與其他真菌的交叉反應(yīng)，包括青霉菌屬和組織胞漿菌屬。同時(shí)β-內(nèi)酰胺抗生素治療,例如哌拉西林-他唑巴坦可導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，抗真菌治療也能顯著降低檢測(cè)靈敏度。這兩種藥物在CPA人群中的使用非常普遍，這極大地限制了診斷的實(shí)用性。此外，在曲霉特異性抗體存在的情況下，由于這些抗體直接與GM抗原結(jié)合，GM檢測(cè)的敏感性顯著降低。盡管存在這些問(wèn)題，在確定CPA人群中曲霉菌的存在方面，以支氣管肺泡灌洗(BAL)為主的呼吸道分泌物中的GM已被證明比血清GM更有效。據(jù)報(bào)道，用光學(xué)密度指數(shù)（ODI）0.5或更大作為陽(yáng)性閾值，曲霉菌瘤和SAIA患者的敏感性分別為85.7%和92%。在這種情況下，與血清相比，BAL樣品的敏感性要高得多；然而特異性差異不大，引證的數(shù)字分別為76.3與78.9%。由于低敏感性，很少有研究支持該患者組血清樣本GM檢測(cè)的有效性。最近的研究表明，23%的CPA患者血清GM抗原呈陽(yáng)性，15%的CPA患者血清GM抗原呈陰性，導(dǎo)致陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值超出了廣泛臨床實(shí)施所必需的預(yù)測(cè)值。進(jìn)一步的工作也證明了血清GM檢測(cè)與曲霉沉淀抗體檢測(cè)相比存在一定的不足。這組患者血清GM陽(yáng)性水平也較低，提示血清GM不應(yīng)作為主要診斷工具。這與侵襲性曲菌病形成了鮮明的對(duì)比，在侵襲性曲菌病中，GM是一種高度敏感的診斷工具。因此，在血管浸潤(rùn)可能性較高的SAIA患者中，血清GM陽(yáng)性增加并不奇怪。因此，血清GM可能是診斷和監(jiān)測(cè)這一小群患者的有用標(biāo)記。鑒于目前缺乏支持使用GM診斷和監(jiān)測(cè)的CPA的證據(jù)，以及獲取BAL樣本在常規(guī)檢測(cè)的困難，GM分析只能作為輔助診斷工具，除非放射學(xué)表現(xiàn)典型和GM試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性。因?yàn)闃?biāo)本可以在多種臨床環(huán)境中輕松獲得和處理，評(píng)估痰液GM測(cè)定的實(shí)用性是一個(gè)積極有趣的研究領(lǐng)域。4.8.1 MALDI-TOF質(zhì)譜法在曲霉菌檢測(cè)中的應(yīng)用對(duì)病人標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)鑒定曲霉菌的整體重要性，促進(jìn)了開(kāi)發(fā)MALDI-TOF質(zhì)譜法鑒定培養(yǎng)真菌。該技術(shù)已在臨床重要致病菌和酵母菌的常規(guī)鑒定中得到了很好的應(yīng)用，它利用質(zhì)譜技術(shù)從患者培養(yǎng)物中創(chuàng)建單個(gè)蛋白譜，然后將其與參考數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行匹配。尚未在地區(qū)真菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室廣泛使用的樣品制備規(guī)程和用于鑒定的特定真菌數(shù)據(jù)庫(kù)的發(fā)展，突出了這一工具在鑒定曲霉菌方面的用途。盡管曲霉具有明顯的生物多樣性，但利用該技術(shù)已經(jīng)在形態(tài)學(xué)和系統(tǒng)遺傳學(xué)上鑒別出了相似的曲霉種類。將基于MALDI-TOF MS的曲霉菌和其他絲狀真菌鑒定方法引入常規(guī)臨床實(shí)踐，需要發(fā)展現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)方法。在這項(xiàng)技術(shù)在臨床應(yīng)用之前，確認(rèn)分類和產(chǎn)生的光譜模式之間的相關(guān)性是至關(guān)重要的，需要建立病菌株及其相關(guān)模式的參考數(shù)據(jù)庫(kù)。此外，建立和成功的單獨(dú)實(shí)驗(yàn)室方法，需要大型多中心研究來(lái)標(biāo)準(zhǔn)化基于MALDI-TOF MS的模型識(shí)別程序。雖然還沒(méi)有在隊(duì)列研究中進(jìn)行探索，但人們的興趣主要集中在開(kāi)發(fā)用于侵襲性曲霉菌病的側(cè)流設(shè)備(LFD)測(cè)試。類似的基于抗體的CPA檢測(cè)方法簡(jiǎn)單、廉價(jià)、可在照料場(chǎng)所提供快速診斷(POC)，將徹底改變?cè)\斷方法，并在資源匱乏的環(huán)境中作為篩查工具產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。檢測(cè)曲霉菌抗原而非抗體的類似設(shè)備，也將在早期診斷中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在獲得培養(yǎng)樣本之前就確定曲霉菌的存在。同樣，使用“電子鼻”和氣相色譜-質(zhì)譜技術(shù)來(lái)評(píng)估呼出的揮發(fā)性有機(jī)化合物在哮喘、COPD和肺曲霉病等呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用興趣也在增長(zhǎng)。這可能是一種有用的篩選工具，但在不久的將來(lái)可能會(huì)受到多種環(huán)境混雜因素和技術(shù)獲取的限制。PA治療的目的是減輕患者的癥狀，減少咯血發(fā)作，預(yù)防肺纖維化，從而保持肺功能。這個(gè)過(guò)程通常包括三種形式：控制曲霉，控制并發(fā)癥和控制共存的共病。因此，治療往往是一項(xiàng)終生的事業(yè)。針對(duì)這一患者群體的具體干預(yù)措施的證據(jù)受到少數(shù)患者的限制，以及產(chǎn)生這種情況的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的影響。實(shí)施這些治療需要一個(gè)龐大的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，包括胸科醫(yī)學(xué)、傳染病和呼吸護(hù)理專家、胸外科醫(yī)生、呼吸理療、營(yíng)養(yǎng)學(xué)家和姑息治療專家。這有助于迅速和專家治療并存病，提供營(yíng)養(yǎng)支助和肺康復(fù)，以及制定個(gè)別治療方案。5.1 目前的抗真菌藥物——偶氮唑類，棘皮菌素和脂質(zhì)體兩性霉素B三唑治療是CPA口服治療的基礎(chǔ)，目前被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療。三唑治療通過(guò)抑制真菌CYP51p發(fā)揮作用，抑制羊毛甾醇向麥角甾醇的轉(zhuǎn)化，破壞真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，從而發(fā)揮抑菌作用，在一定條件下對(duì)曲霉菌具有殺菌作用。伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的抗真菌活性譜均包括曲霉屬，并根據(jù)臨床需要依次用于CPA的治療。關(guān)于CPA背景下三唑類藥物治療效果的研究較少，伊曲康唑無(wú)疑仍是CPA患者治療的首選一線藥物。一個(gè)重要的例外是單一曲霉菌瘤的治療，如果并發(fā)疾病允許，最終的治療采取手術(shù)切除的形式，這提供了長(zhǎng)期治療的最佳機(jī)會(huì)。使用伊曲康唑的證據(jù)由一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和病例系列的數(shù)據(jù)支持。將伊曲康唑與支持性照料進(jìn)行為期6個(gè)月的比較，綜合終點(diǎn)包括臨床和放射學(xué)特征，總體有效率為76.5%。最近的數(shù)據(jù)表明，以體重為基礎(chǔ)的、可變劑量的伊曲康唑可能是一個(gè)合適的策略，但未能測(cè)量藥物水平顯著限制了該研究的影響，并使患者面臨明顯的耐藥性風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論選擇何種多少三唑類藥物，目前的指南都提倡強(qiáng)制性的治療藥物監(jiān)測(cè)，以盡量減少副作用的發(fā)展和發(fā)展的耐藥性繼發(fā)于低血漿藥物水平。使用伏立康唑治療CPA的證據(jù)得到了兩項(xiàng)前瞻性開(kāi)放多中心試驗(yàn)和一系列病例回顧的支持，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均涉及少量患者。這些研究的總體反應(yīng)率在42.9%到60.6%之間，其中慢性壞死性肺曲霉?。ìF(xiàn)在稱為SAIA）的反應(yīng)似乎比慢性空洞病的反應(yīng)更大。這強(qiáng)調(diào)了在未來(lái)所有抗真菌療效研究中對(duì)患者進(jìn)行精確分層的重要性。SAIA是CPA的一個(gè)非常特殊的子集，更類似于侵襲性曲霉病，其快速進(jìn)展的性質(zhì)和組織浸潤(rùn)使其更易于治療。同樣地，對(duì)于慢性纖維化性肺曲菌?。–FPA）患者，治療的目的是控制和緩解，而不是產(chǎn)生明顯的癥狀改善。比較整個(gè)組的藥物療效可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生明顯的偏見(jiàn)，從而不公平地提高了預(yù)期。目前，泊沙康唑的使用僅限于對(duì)伊曲康唑和伏立康唑均有副作用或進(jìn)展的患者，CPA的證據(jù)基礎(chǔ)有限。但6個(gè)月和12個(gè)月的有效率分別為61%和46%，提示泊沙康唑可能在CPA的管理中發(fā)揮作用。患者對(duì)自身病情的感知改善也是評(píng)估治療成功的一個(gè)關(guān)鍵工具，三唑類藥物長(zhǎng)期治療與CPA患者健康狀況的改善有關(guān)。分別在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)47%和50%的改善率表明這些藥物對(duì)改善生活質(zhì)量和患者體驗(yàn)的影響，并支持盡可能治療的需要。然而，由于三分之一的患者健康狀況惡化，強(qiáng)調(diào)需要新的和改進(jìn)的治療策略，這一事實(shí)緩和了這些發(fā)現(xiàn)。艾沙康唑是一種新發(fā)現(xiàn)的廣譜三唑類藥物，在CPA的治療中也有一定的應(yīng)用前景。與伏立康唑相比，該制劑具有較高的抗酵母菌、霉菌和二態(tài)真菌活性、可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和良好的口服生物利用度，副作用小，藥物相互作用少，是一種具有吸引力的新制劑。此外，體外對(duì)煙曲霉和黃曲霉均有較強(qiáng)的抑菌活性。然而，艾沙康唑目前僅被批準(zhǔn)用于治療侵襲性疾病，而在CPA人群中的療效尚未研究。需要大量的人群研究來(lái)確定艾沙康唑是否不劣于該組現(xiàn)有的唑類藥物。5.1.2 靜脈治療——脂質(zhì)體兩性霉素B和棘皮細(xì)胞色素盡管證據(jù)基礎(chǔ)非常有限，脂質(zhì)體兩性霉素B在CPA中用于治療三唑類藥物耐受不良、治療失敗或進(jìn)展迅速的疾病。脂質(zhì)體兩性霉素以真菌細(xì)胞膜內(nèi)的麥角甾醇為靶點(diǎn)，改變細(xì)胞通透性，導(dǎo)致細(xì)胞裂解和死亡，對(duì)曲霉菌具有廣譜活性。據(jù)記載，CPA使用脂質(zhì)體兩性霉素B 治療的有效率為65%。然而，多達(dá)三分之一的患者發(fā)生急性腎損傷，使得兩性霉素在老年人和多病人群中很難發(fā)揮作用。棘白霉素類，米卡芬凈、卡泊芬凈，通過(guò)抑制β- (1,3)-D-glucan合酶（這種酶是合成曲霉屬真菌細(xì)胞壁所必需的的）導(dǎo)致滲透壓改變真菌細(xì)胞裂解死亡。與脂質(zhì)體兩性霉素B一樣，盡管證據(jù)基礎(chǔ)有限，它們也用于三唑類藥物耐受不良、治療失敗或病情進(jìn)展迅速的情況。研究表明，米卡芬凈對(duì)CPA和SAIA均有較好的療效，臨床有效率達(dá)68.4%。現(xiàn)已顯示米卡芬凈使用4周，效果不亞于伏立康唑，且顯著降低副作用，盡管副作用仍應(yīng)謹(jǐn)慎看待。而伏立康唑通常療程更長(zhǎng)，標(biāo)準(zhǔn)治療方案中罕有注射劑。盡管在一項(xiàng)小型盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中證明，卡泊芬凈的療效并不遜于米卡芬凈，在CPA中使用卡泊芬凈的證據(jù)也非常有限。周期性卡泊芬凈治療和口服三唑類藥物維持治療也被證明對(duì)伴有CPA的結(jié)節(jié)病患者有一定的益處。這兩種藥物的理想治療時(shí)間都沒(méi)有明確的定義，但根據(jù)臨床需要，建議重復(fù)3-4周的療程。不推薦少于2周的療程，如患者已經(jīng)接受了長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月的治療，其臨床效果明顯。需要進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確定靜脈注射藥物的療效及其與替代三唑類藥物的非劣效性。而這將是困難的，因?yàn)樗麄兊闹饕饔檬菗尵戎委熥罾щy、往往健康狀況不佳的病人。專家意見(jiàn)建議使用脂質(zhì)體兩性霉素B或米卡芬凈或卡泊芬凈，間歇或連續(xù)給藥方案，對(duì)抗多重或泛唑類耐藥煙曲霉A。口服和靜脈注射的抗真菌藥物的療效差異很大，這反映了不同研究小組在樣本量、治療持續(xù)時(shí)間、藥物劑量和治療藥物監(jiān)測(cè)以及治療反應(yīng)定義方面的差異。強(qiáng)調(diào)了對(duì)治療方案標(biāo)準(zhǔn)化的需要，以及對(duì)代表治療反應(yīng)的疾病特異性標(biāo)志物的識(shí)別。隨后的試驗(yàn)將提供關(guān)于最佳治療方案的明確見(jiàn)解，告知照料標(biāo)準(zhǔn)。開(kāi)發(fā)新的、理想的針對(duì)曲霉菌、特別是煙曲霉的口服制劑，對(duì)于向這一患者群體提供高質(zhì)量的照料仍然至關(guān)重要。許多新的化合物正在探索成為潛在的抗真菌候選藥物，他們有與目前授權(quán)的那些抗真菌藥物不同但尚未確定的藥物靶點(diǎn)。對(duì)修飾偶氮化合物的設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用的探索與新藥物的開(kāi)發(fā)同時(shí)進(jìn)行，希望修飾能產(chǎn)生選擇性和特異性的真菌細(xì)胞色素P450靶點(diǎn)，從而減少與宿主CYP3A4活化相關(guān)的藥物相互作用和宿主毒性問(wèn)題。雖然像VT-1161這樣的藥物目前正在進(jìn)行第二階段的試驗(yàn)，但是三唑類藥物的改良效果仍然較差，目前還沒(méi)有一種改良的三唑類藥物可以在臨床廣泛應(yīng)用。鑒于新興證據(jù)表明在CPA患者存在顯而易見(jiàn)的細(xì)胞免疫缺陷，特別是缺乏生產(chǎn)和對(duì)γ干擾素反應(yīng)，有可能替代療法將是一個(gè)有用的輔助措施。皮下替代療法已被證明在小案例系列患者臨床受益，需要進(jìn)一步的工作建立γ干擾素治療CPA的領(lǐng)域。對(duì)CPA患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)有兩個(gè)關(guān)鍵作用：減輕致殘或危及生命的癥狀，以及對(duì)特定的一組患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)可能帶來(lái)治愈。鑒于CPA只影響一小部分人群，其中許多人患有心血管和呼吸系統(tǒng)的多種疾病，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，因此圍繞手術(shù)干預(yù)的證據(jù)僅限于長(zhǎng)時(shí)間收集的大量病例。對(duì)CPA患者最常見(jiàn)的手術(shù)干預(yù)是肺葉切除術(shù)，在某些情況下對(duì)雙側(cè)病變采用連續(xù)肺葉切除術(shù)。其他手術(shù)方法包括肺切除術(shù)、胸膜剝脫術(shù)、葉下切除術(shù)、節(jié)段切除術(shù)、胸廓成形術(shù)、空洞造口術(shù)、大皰切除術(shù)和胸膜切除術(shù)，均有文獻(xiàn)記載。術(shù)后即刻并發(fā)癥在CCPA患者中最為常見(jiàn)，高達(dá)27%的患者受到影響。這些患者的并發(fā)癥在很大程度上反映了胸外科手術(shù)的整體情況，最常見(jiàn)的包括出血、發(fā)生感染和膿胸、術(shù)后呼吸衰竭和長(zhǎng)時(shí)間的漏氣，伴有/不伴有支氣管胸膜瘺的形成。最近的證據(jù)表明，可視胸腔鏡(VATS)可能是一種有用的選擇，從而減少適合病人的并發(fā)癥發(fā)病率和住院時(shí)間。這種技術(shù)可能更適合需要單獨(dú)肺葉切除的簡(jiǎn)單曲霉球患者。有限的證據(jù)表明，與單純曲菌瘤相比，CCPA患者術(shù)后住院時(shí)間和胸腔引流時(shí)間均有所增加，在此背景下，通過(guò)VATS進(jìn)行肺切除術(shù)的優(yōu)勢(shì)尚未得到證實(shí)。在一組患者中還有因粘連、出血或肺門(mén)受累而轉(zhuǎn)開(kāi)開(kāi)胸手術(shù)的情況。這表明，仔細(xì)的病例選擇、操作人員經(jīng)驗(yàn)和疾病定位是決定該方法成功與否的關(guān)鍵。手術(shù)后30天的死亡率在不同的中心也有所不同，從0到4.3%不等，這些數(shù)據(jù)很大程度上反映了開(kāi)放手術(shù)的效果。當(dāng)切除任何其他東西而不是簡(jiǎn)單的曲菌瘤時(shí)，手術(shù)后發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加。肺切除術(shù)、術(shù)前大量咯血、年齡增長(zhǎng)和體重減輕也被認(rèn)為是預(yù)測(cè)發(fā)病率和死亡率增加的因素。相反，女性性別和預(yù)測(cè)1秒用力呼氣量>75%提示積極的預(yù)后。單純曲菌瘤組術(shù)后10年生存率較高，從62.5%到92%不等，而復(fù)雜疾病組術(shù)后10年生存率為68.5%-79.6%。在現(xiàn)實(shí)中，高度不同的存活率代表了不同的手術(shù)選擇和包括了其他原因死亡。由于考慮到該患者群體中復(fù)雜的呼吸系統(tǒng)發(fā)病率，在確定CPA對(duì)死亡的貢獻(xiàn)程度方面存在固有的困難，因此在這些系列中經(jīng)常報(bào)道精算生存率。考慮到所研究的手術(shù)患者的異質(zhì)性，手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很難量化。最近的數(shù)據(jù)顯示，復(fù)發(fā)率為26%，最高的是那些患有CPA的病人。復(fù)發(fā)可分為早期或晚期，早期復(fù)發(fā)影響胸膜腔，通常是由于術(shù)中曲霉菌物質(zhì)的外溢和膿胸的形成。在確認(rèn)污染的情況下，應(yīng)用2%甲雙二嗪或兩性霉素B脫氧膽酸鹽可降低隨后發(fā)生曲霉膿胸、胸腔感染和/或支氣管胸膜瘺的風(fēng)險(xiǎn)，甲雙二嗪已在一個(gè)外科系列中證明對(duì)所有臨床分離株有效。手術(shù)滲出后建議圍手術(shù)期進(jìn)行3個(gè)月的輔助抗真菌治療。晚期復(fù)發(fā)通常起源于肺實(shí)質(zhì)，目前還沒(méi)有模型來(lái)確定最危險(xiǎn)的個(gè)體。盡管其他因素，如術(shù)后類固醇暴露也可能是重要的，普遍認(rèn)為遺傳因素和已存在的惡化的肺部疾病是這些患者復(fù)發(fā)的最重要因素。盡管尚不清楚哪些患者從這種方法中獲益最多，手術(shù)后輔助抗真菌治療可能在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)方面發(fā)揮作用。需要進(jìn)行大規(guī)模、隨機(jī)、多中心的試驗(yàn)，以充分確定術(shù)后輔助抗真菌治療的作用，這是一項(xiàng)重要的工作。咯血發(fā)生在慢性肺曲菌病和單純曲菌瘤患者中，繼發(fā)于感染區(qū)域內(nèi)的新生血管形成。血管起源于體循環(huán)，最常見(jiàn)的是支氣管動(dòng)脈，起源于肋間動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈和乳腺內(nèi)動(dòng)脈的絡(luò)脈的也有描述。對(duì)于輕度或中度咯血患者，通常采用保守治療，使用抗纖溶藥物，如氨甲環(huán)酸往往有效。對(duì)于嚴(yán)重或危及生命的咯血患者，支氣管動(dòng)脈栓塞被證明是一種有效的暫時(shí)性措施，特別是在那些由于相關(guān)呼吸疾病而無(wú)法手術(shù)的患者。盡管效果往往是暫時(shí)的，而且該手術(shù)本身對(duì)腦卒中和脊髓卒中都有不小的風(fēng)險(xiǎn)，由于該手術(shù)的技術(shù)成功率在50%到90%之間，栓塞可以成為一種真正挽救生命的干預(yù)手段。將兩性霉素B直接放置到受累的空洞內(nèi)，也試用于少數(shù)患者以抑制大量咯血。據(jù)報(bào)道，這在相當(dāng)數(shù)量的個(gè)體中取得了成功，在24小時(shí)到7天之間達(dá)到了止血。雖然在無(wú)法栓塞或手術(shù)的情況下，這是一種很有吸引力的替代方法，但這一過(guò)程并非沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)，呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥可能會(huì)妨礙導(dǎo)管的成功放置，出血的嚴(yán)重程度也可能會(huì)影響導(dǎo)管的放置。這類患者長(zhǎng)期使用三唑類藥物治療的副作用描述得不充分。所有三種唑類藥物都有大量潛在的副作用，包括神經(jīng)病變和肝毒性。據(jù)報(bào)道，伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑的肝毒性通常是可逆的。伊曲康唑的肝毒性在7%的個(gè)體中有報(bào)道，伏立康唑在侵襲性曲霉病和慢性曲霉病中的肝毒性明顯高于前者，分別為14.6%和17.6%。支持?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)；但應(yīng)該記住，這些數(shù)據(jù)沒(méi)有考慮到潛在的治療條件或患者的共病。泊沙康唑的數(shù)據(jù)有限；在侵入性疾病的治療或預(yù)防中，肝毒性的發(fā)生率較低，而在對(duì)CPA患者的回顧性隊(duì)列分析中，沒(méi)有肝毒性的報(bào)告。在三唑類組內(nèi)似乎缺乏交叉肝毒性，這使得受影響的個(gè)體能夠成功地（盡管需謹(jǐn)慎地）再次接受第二種藥物的治療。所有的三唑類藥物都有可能引起周?chē)窠?jīng)病變。Baxter等人評(píng)估了接受長(zhǎng)期治療的CPA患者隊(duì)列中神經(jīng)病變的患病率。周?chē)窠?jīng)病變影響10%的患者，發(fā)病時(shí)間中位數(shù)為3個(gè)月。17%的伊曲康唑治療患者表現(xiàn)為神經(jīng)病，伏立康唑和泊沙康唑分別為9%和3%。盡管也有雙側(cè)下肢無(wú)力和四肢癱瘓的報(bào)道，大多數(shù)與三唑類藥物治療相關(guān)的神經(jīng)病在本質(zhì)上主要是感覺(jué)性的。令人高興的是，對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)，神經(jīng)病在停止治療后就得到了緩解，然而有些人在停止用藥后，因大的和小的神經(jīng)纖維都經(jīng)歷了不可逆轉(zhuǎn)的損害，癥狀仍會(huì)持續(xù)。目前，三唑類藥物引起神經(jīng)毒性的機(jī)制尚不清楚，因此很難對(duì)其進(jìn)行預(yù)防或識(shí)別。伊曲康唑的使用與充血性心力衰竭有關(guān)，盡管這在臨床實(shí)踐中仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。雖然報(bào)道廣泛，病例往往混淆了預(yù)先存在的心臟病，多種不健康狀態(tài)和多藥治療，使因果關(guān)系難以確定。在大多數(shù)情況下，據(jù)報(bào)道心功能在停藥后恢復(fù)到基線水平，癥狀完全改善。伊曲康唑引起心力衰竭的確切機(jī)制尚不清楚，但被認(rèn)為與抑制離子轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。目前，那些被認(rèn)為是心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)最大的患者是已知心臟功能受損的患者，而觀察那些結(jié)構(gòu)和功能正常的心臟的左心室功能障礙混淆了這一點(diǎn)，使識(shí)別易感個(gè)體變得困難。高血壓、室性異位和心律失常也有極少的報(bào)道。據(jù)估計(jì)，使用伏立康唑治療的患者中，皮膚副作用的發(fā)生率不到10%，且有多種形式，但其潛在機(jī)制尚不清楚。嚴(yán)重的光敏性可能是最令人害怕的并發(fā)癥，但它只是一系列情況的一部分，這些情況表現(xiàn)了陽(yáng)光加速引起的皮膚變化，包括光老化、光化性角化病和皮膚癌。使用高因子防曬霜可以部分抵消這些風(fēng)險(xiǎn)；然而，從長(zhǎng)期來(lái)看依從性可能很差。其他多種表現(xiàn)包括膽囊炎，盤(pán)狀狼瘡，Stevens-Johnsons綜合征和中毒性表皮壞死松解。盡管在不同的患者群體中報(bào)道，藥物引起的骨膜炎也在一些接受長(zhǎng)期伏立康唑治療的個(gè)人中發(fā)生。氟化物的積累被認(rèn)為與此有關(guān)，但對(duì)其機(jī)制的了解甚少。這是一個(gè)合理的理論，因?yàn)榉⒖颠蚝胸S富的氟化物，已知氟化物會(huì)增加成骨細(xì)胞的刺激，導(dǎo)致骨骼結(jié)構(gòu)異常，并在受影響的患者中顯示出較高的水平。相反，最近的體外研究表明，與氟無(wú)關(guān)的通路是引起骨膜炎的原因，這與目前的文獻(xiàn)相矛盾。需要進(jìn)一步精心設(shè)計(jì)的體內(nèi)研究證實(shí)這些觀點(diǎn)。短暫的視覺(jué)副作用是伏立康唑獨(dú)有的，在多達(dá)30%的患者中可以發(fā)現(xiàn)。患者經(jīng)歷的變化是廣泛的，包括光感的改變，畏光和視幻覺(jué)，但大多是短暫的，不會(huì)對(duì)視力產(chǎn)生負(fù)面影響。早在給藥后30分鐘，這些改變就已經(jīng)出現(xiàn)，盡管最近的研究已經(jīng)確定TRPM1和TRPM3通道在視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞和大腦中的藥物阻斷是原因，具體機(jī)制在很大程度上還不清楚。除了以上列出的主要副作用外，所有的三唑類化合物都有可能引起大量其他副作用，從而降低患者的耐受性和臨床應(yīng)用。和耐藥性一樣，常用偶氮化合物的副作用分布是CPA治療的關(guān)鍵限制因素。需要有一個(gè)有效的，品種增加的抗真菌藥物庫(kù)，以減少副作用，增加依從性，從而抑制三唑類耐藥發(fā)生和滿足靜脈抗真菌治療的需要。有文件證明所有三唑類藥物與多種藥物有相互作用，這增加了應(yīng)用三唑類藥物的難度。使用誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶的藥物進(jìn)行三唑類治療可顯著降低三唑類藥物的血藥濃度，不能達(dá)到治療藥物濃度，這導(dǎo)致了較差的臨床結(jié)果和發(fā)生新的真菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。在HIV感染者中，雖然可能需要更大劑量的伊曲康唑來(lái)對(duì)抗酶的誘導(dǎo)作用，并且不推薦使用伏立康唑/伊曲康唑聯(lián)合治療，但對(duì)于雙劑量依法韋侖（以及其他類似藥物）和伊曲康唑存在不確定性。相反，泊沙康唑和伊曲康唑都是CYP-3A4的有效抑制劑，這就排除了這兩種藥物與通過(guò)該途徑代謝的藥物的聯(lián)合使用。在這種情況下，不能確定潛在的藥物相互作用導(dǎo)致血清中非唑類藥物水平升高，增加了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。伏立康唑?qū)YP-3A4的抑制作用不明顯，對(duì)CYP-2C9和CYP-2C19的抑制作用較強(qiáng)，產(chǎn)生不同的藥物相互作用譜。同時(shí)存在的呼吸病也提出了重要的治療困境，例如NTM感染提供了最大的挑戰(zhàn)之一。由于利福平或利福平是大多數(shù)NTM治療方案的主要成分，肝臟誘導(dǎo)CYP-450和增加三唑類代謝使達(dá)到藥物治療水平幾乎不可能。在與利福平或利福布丁同時(shí)存在的情況下，伊曲康唑的持續(xù)低于治療水平已得到證實(shí)，盡管尚未進(jìn)行正式研究，但伏立康唑和泊沙康唑?qū)颊叩寞熜Э赡芟嗨啤?/span>雖然在曲霉和蟾分枝桿菌共同感染的背景下報(bào)道了治療劑量伏立康唑的水平，同時(shí)用藥還是充滿困難和挑戰(zhàn)，還有發(fā)展為耐藥真菌的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這些患者，需要對(duì)主要疾病和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)做出決策，并按順序而不是同時(shí)應(yīng)用個(gè)體化治療方案。耐藥性的發(fā)生或主要耐藥菌株的獲得，對(duì)相關(guān)的個(gè)人來(lái)說(shuō)往往是災(zāi)難性的，而且，鑒于可供選擇的治療方法有限，這是長(zhǎng)期治療的主要障礙。煙曲霉對(duì)三唑類藥物耐藥的機(jī)制尚不清楚。也不知道究竟是由于長(zhǎng)期三唑類藥物治療的選擇壓力而在宿主體內(nèi)重新獲得具有臨床意義的三唑類藥物耐藥性，還是通過(guò)宿主吸入具有三唑類藥物耐藥性的環(huán)境菌株，或在長(zhǎng)期接觸農(nóng)業(yè)三唑類殺菌劑的情況下產(chǎn)生耐藥性。1997年在CPA人群中首次報(bào)道了伊曲康唑耐藥性，但最初針對(duì)性的研究有限。英國(guó)和荷蘭發(fā)表的兩項(xiàng)主要流行病學(xué)研究表明了新出現(xiàn)的三唑類耐藥性的重要性，從而改變了這一狀況，成為進(jìn)一步流行病學(xué)研究和耐藥性監(jiān)測(cè)的催化劑。其直接后果是，目前全球?qū)θ蝾愃幬锏哪退幮怨烙?jì)在0.3%至28%之間。隨著農(nóng)業(yè)和臨床應(yīng)用的增加，以及新發(fā)布的抗真菌療法的耐藥性的迅速發(fā)展，這一數(shù)字可能會(huì)進(jìn)一步增加。例如，最初被認(rèn)為對(duì)耐藥菌株仍具有臨床療效的艾沙康唑耐藥，目前已得到證實(shí)。這表明如果三唑類藥物要在治療該病中保持長(zhǎng)期作用，需要繼續(xù)保持警惕，并對(duì)所有分離株進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)耐藥性和進(jìn)行合理抗真菌管理。由于培養(yǎng)效率低以及培養(yǎng)陽(yáng)性率低，耐藥率可能被低估；有效的治療可能會(huì)受到不必要的先期或經(jīng)驗(yàn)性治療的阻礙，或被藥敏試驗(yàn)推遲。盡管耐藥性機(jī)制的多樣性和相關(guān)的遺傳變異對(duì)在CPA樣品中顯示足夠的檢測(cè)靈敏度和特異性構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)，目前已上市的兩種直接檢測(cè)耐藥性的新方法顯示了良好的結(jié)果。在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家，對(duì)這些患者的治療缺乏教育、認(rèn)識(shí)和資源，這可能是治療的一個(gè)更大障礙，比煙曲霉耐藥性的發(fā)展和演變以及目前治療方式的副作用情況更為嚴(yán)重。全球真菌感染行動(dòng)基金(GAFFI)估計(jì)，CPA在全球影響超過(guò)300萬(wàn)人，利用文獻(xiàn)檢索和人口模型進(jìn)行的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CPA是一個(gè)跨越大洲和不同疾病實(shí)體的真正全球性問(wèn)題。所描述的人口模型的大部分是在發(fā)展中國(guó)家進(jìn)行的，這些國(guó)家的經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施都不發(fā)達(dá)，早期識(shí)別和治療該病的能力有限。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，這些國(guó)家也經(jīng)常受到其他嚴(yán)重真菌感染的困擾，對(duì)政治家、臨床醫(yī)生和科學(xué)家的強(qiáng)化教育可獲益最多。然而，發(fā)達(dá)國(guó)家的情況遠(yuǎn)非完美。臨床醫(yī)生和科研人員對(duì)真菌學(xué)認(rèn)識(shí)不足，限制了對(duì)CPA的認(rèn)識(shí)。在世界上一些最發(fā)達(dá)的衛(wèi)生保健系統(tǒng)中，很可能有許多病人仍然沒(méi)有得到診斷，在診斷方面或在適當(dāng)治療方面出現(xiàn)延誤，造成嚴(yán)重的額外發(fā)病率和死亡率。對(duì)于每一個(gè)患者，在每一個(gè)國(guó)家，這都是一個(gè)悲劇，只有通過(guò)教育、提高認(rèn)識(shí)和平等獲得醫(yī)療保健才能解決這一問(wèn)題。CPA的管理是一項(xiàng)長(zhǎng)期的工作，其治療往往要經(jīng)過(guò)多年的時(shí)間。絕大多數(shù)患者無(wú)法治愈，所以治療的目的是穩(wěn)定病情，防止病情發(fā)展，減少咯血和纖維化。在CPA人群中引入治療不能保證快速或確切的改善。治療的反應(yīng)緩慢，或出現(xiàn)失敗，通常可以決定后6個(gè)月的治療。雖然采用血清學(xué)、放射學(xué)和臨床措施相結(jié)合的方法，但對(duì)治療的反應(yīng)很難評(píng)估。曲霉特異性IgG的下降常被用作指示劑，但這方面的證據(jù)基礎(chǔ)非常有限，盡管存在廣泛的疾病，但某些個(gè)體的血清學(xué)反應(yīng)非常差。目前，只有放射學(xué)上的改變，特別是腔壁或胸膜厚度的減少，通過(guò)連續(xù)CT掃描，才能在一定程度上客觀地確定對(duì)治療的反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期成像監(jiān)測(cè)在這一患者群體中的重要性。抗真菌藥物治療停止后的高復(fù)發(fā)率（高達(dá)30%）支持了長(zhǎng)期治療的需要。與復(fù)發(fā)相關(guān)的表型包括年齡較輕、使用抗真菌藥物治療時(shí)間較長(zhǎng)、放射學(xué)緩解慢和多葉性疾病。對(duì)于那些病情穩(wěn)定、不復(fù)發(fā)的患者，可以認(rèn)為繼續(xù)治療有助于預(yù)防潛在的和持續(xù)的損害。盡管接受了治療，CPA的死亡率往往很高，30個(gè)月時(shí)報(bào)告的死亡率為27%，5年后上升到50%。事實(shí)上，嚴(yán)重的呼吸道合并癥往往與CPA相關(guān)，這意味著這些個(gè)體的死亡可能不僅僅是曲霉所致，然而，更好的治療策略無(wú)疑將在全球范圍內(nèi)降低死亡率。CPA是一種多方面的疾病，需要在幾乎每個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的研究和投入。非特異性癥狀/放射學(xué)表現(xiàn)和認(rèn)識(shí)不足阻礙了早期識(shí)別，目前尚未完全確定評(píng)估目標(biāo)人群的診斷模式。對(duì)那些風(fēng)險(xiǎn)最大的個(gè)體的認(rèn)識(shí)仍然有限，迫切需要進(jìn)一步探索遺傳和免疫風(fēng)險(xiǎn)因素。治療受到一小群往往耐受不良的口服抗真菌藥物的限制，而新出現(xiàn)的耐藥性限制了這些藥物的效用。由于藥物開(kāi)發(fā)依賴于這些新藥引進(jìn)的臨床試驗(yàn)，因此缺乏確定的終點(diǎn)來(lái)監(jiān)測(cè)既定疾病的改善或進(jìn)展，這在臨床和科學(xué)上都證明是有問(wèn)題的。全球臨床醫(yī)生、科學(xué)家和制藥行業(yè)之間需要進(jìn)一步投資和合作，以解決這些問(wèn)題并提高該病的知曉率。
|
