紀(jì) 勇1.  李坤成2

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院.   2. 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

通訊作者：紀(jì)勇   E-mail：jiyongusa@126.com

2019年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(Alzheimer’s Association International Conference, AAIC)于2019年7月14-18日在美國(guó)洛杉磯舉行[1]。AAIC是世界上最大和最具影響力的致力于推進(jìn)癡呆癥科學(xué)研究的國(guó)際會(huì)議，它匯集了世界各國(guó)一流的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究人員、臨床醫(yī)師、護(hù)理研究團(tuán)體，一起分享探討了癡呆及相關(guān)疾病的基礎(chǔ)科學(xué)，癡呆的機(jī)制，診斷、治療等的最新研究發(fā)現(xiàn)和解決方案。超過5500名來自世界各地的癡呆癥和神經(jīng)科學(xué)研究領(lǐng)域的學(xué)者參加了這次盛會(huì)。此次會(huì)議在洛杉磯會(huì)展中心舉行，后者與美國(guó)國(guó)家籃球協(xié)會(huì)（National Basketball Association，NBA）著名湖人隊(duì)的斯臺(tái)普斯中心（Staples Center)毗鄰。

1.生活方式改變可以降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)

在認(rèn)知正常老年人中，不良（非健康）生活方式和高遺傳風(fēng)險(xiǎn)顯著增加罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

2.罹患AD機(jī)會(huì)的性別差異研究進(jìn)展

2.1 女性患AD的機(jī)會(huì)較高

根據(jù)2019年AD事實(shí)和數(shù)據(jù)報(bào)告，在美國(guó)580萬AD患者中，約2/3是女性[3]。但是為什么女性更易患AD的原因一直不明確[1]。英國(guó)約有65％的癡呆癥患者是女性,而癡呆癥是英格蘭女性死亡的主要原因。AD是癡呆癥的最常見原因。雖然有一種解釋是癡呆風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，而且女性預(yù)期壽命比男性長(zhǎng)，但新的研究表明可能有其他原因，包括發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)在女性大腦中更容易傳播。最新研究顯示女性大腦比男性更容易受到傷害，更易患AD。

2.2 .職業(yè)女性不容易罹患癡呆

AAIC 2019發(fā)表的一項(xiàng)新研究顯示，年齡在青年期至中年期的工作女性經(jīng)歷較慢的記憶力下降過程，這意味著他們可能罹患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。此研究，針對(duì)16～50歲職業(yè)女性，無論是否生育孩子，在老年期都比非職業(yè)女性維持更好的記憶力。由美國(guó)聯(lián)邦政府資助，美國(guó)加利福尼亞州立大學(xué)洛杉磯分校和波士頓學(xué)院的研究人員追蹤生于1935年至1956年間的6836名美國(guó)健康退休女性，對(duì)其進(jìn)行約20年的長(zhǎng)期觀察研究。該研究的主要作者，來自加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的伊麗莎白.羅斯.瑪雅達(dá)（Elizabeth Rose Mayeda）教授指出，其研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，激勵(lì)女性參與勞動(dòng)的政策和計(jì)劃具有對(duì)抗老年癡呆的重要意義。她說：“帶薪休假，負(fù)擔(dān)得起兒童保育，同工同酬，所有這些都可以幫助改善女性晚年的健康狀況”。

3 女同性戀、男同性戀、雙性戀和變性人群體主觀認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)增加

美國(guó)人的主觀認(rèn)知能力下降率的發(fā)生率較高。主觀認(rèn)知能力下降（SCD）被定義為自我報(bào)告記憶減退。關(guān)于AD和其他癡呆癥的變異性因素，例如性別、種族、遺傳和暴露于環(huán)境因素等研究比較少，特別是對(duì)AD與女同性戀、男同性戀、雙性戀和變性人（lesbian, gay, bisexual, transgender，LGBT）的關(guān)聯(lián)知之甚少。

本研究由加州大學(xué)舊金山分校健康與老齡研究所助理教授Jason Flatt博士及其同事實(shí)施，他們分析了2015年大型電話調(diào)查的風(fēng)險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（BRFSS）的數(shù)據(jù)。此研究包括美國(guó)44 403名年齡在45歲及以上成年人的數(shù)據(jù)，主要研究?jī)?nèi)容包括主觀認(rèn)知下降、性取向和性別認(rèn)同。約3％的參與者（1253）被確定為L(zhǎng)GBT。研究人員發(fā)現(xiàn)，超過14％的LBGT有主觀認(rèn)知能力下降，顯著高于異性戀人群的10％（P <0.0001）。即使在調(diào)整了收入、年齡和種族等因素后，結(jié)論仍然如此。作者希望對(duì)LGBT人群給予更多關(guān)注。

3.2 首次對(duì)LGBT特異性AD和癡呆癥進(jìn)行的干預(yù)研究

為了推動(dòng)對(duì)LGBT社區(qū)阿爾茨海默病的研究，華盛頓大學(xué)健康世代哈特福德卓越中心團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了尊嚴(yán)的老齡化癡呆癥賦權(quán)和行動(dòng)創(chuàng)新（Innovations in Dementia Empowerment and Action，IDEA）研究[4]。研究人員之前通過對(duì)該人群的第一次縱向研究確定患有癡呆癥的LGBT老年人（與非LGBT人群相比）有獨(dú)特危險(xiǎn)因素?；加邪V呆癥的LGBT老年人更可能獨(dú)自生活（近60％），沒有結(jié)婚或同居者（65％），沒有孩子（72％），沒有照顧者（59％）。訓(xùn)練指導(dǎo)老師提供了個(gè)性化的鍛煉計(jì)劃，旨在改善其身體機(jī)能，獨(dú)立性和生活質(zhì)量的行為和應(yīng)對(duì)策略。運(yùn)動(dòng)干預(yù)是一項(xiàng)低強(qiáng)度的體育鍛煉計(jì)劃，包括為期6周的9次1h/次的訓(xùn)練，旨在改善身體機(jī)能并保持獨(dú)立性。行為和應(yīng)對(duì)策略包括：處理LGBT特定創(chuàng)傷的方法，身體、隱私的管理，以及社區(qū)對(duì)LGBT的支持和參與認(rèn)知障礙的管理服務(wù)體系。目前正在進(jìn)行干預(yù)測(cè)試研究。將向225對(duì)患有癡呆癥及其護(hù)理人員的LGBT老年人進(jìn)行測(cè)試。

猶他州隊(duì)列研究結(jié)果顯示，服用睡眠藥物的女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)略高。

猶他州立大學(xué)團(tuán)隊(duì)分析了猶他州3656名居民的數(shù)據(jù)，這些人在基線時(shí)沒有癡呆癥（女性占57.8％），評(píng)估了AD和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)因素。癡呆癥篩查和連續(xù)評(píng)估四次，每3年1次。研究發(fā)現(xiàn), 與那些不使用睡眠藥物的女性相比, 沒有睡眠障礙而使用睡眠相關(guān)藥物的女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)更高（HR = 3.916; P=0.0001）。男性的風(fēng)險(xiǎn)為（HR=3.604，P=0.0001）略低與女性。

4.2 雙效食欲素受體拮抗劑（lemborexant）可能改善AD睡眠

衛(wèi)材公司的研究團(tuán)隊(duì)觀察研究62名年齡在60～90歲之間的輕度～中度AD和不規(guī)則睡眠-覺醒節(jié)律關(guān)聯(lián)及l(fā)emborexant如何影響幾個(gè)睡眠相關(guān)變量。被試持續(xù)書寫睡眠日記，并隨機(jī)選擇接受安慰劑或2.5、5、10、或15 mg劑量的lemborexant治療。每個(gè)受試者攜帶活動(dòng)記錄儀28天。結(jié)果顯示，與基線和安慰劑相比，5和15 mg劑量的lemborexant導(dǎo)致相對(duì)振幅得分顯顯著增高和夜間活動(dòng)水平。使用5和15 mg劑量的lemborexant也與睡眠碎片指數(shù)較低和總睡眠時(shí)間較長(zhǎng)相關(guān)。此外，患者的認(rèn)知功能沒有明顯變化，也未見不良反應(yīng)事件。

4.3 多模式個(gè)性化療法有助于改善癡呆患者睡眠

加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學(xué)調(diào)查96名輕度認(rèn)知障礙患者（平均年齡71歲; 57％為女性）被試隨機(jī)分配接受多模式個(gè)性化療法或接受教育指導(dǎo)。患者戴一個(gè)活動(dòng)追蹤器，以觀察治療效果。結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，接受時(shí)間療法患者在客觀測(cè)量的睡眠碎片（P <0.01）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（P = .03）方面具有顯著的群體時(shí)間相互作用。事后分析表明，雖然接受時(shí)間療法的被試在12周內(nèi)保持相同睡眠分散水平，但接受教育者在12周（P＜0.01）和24周時(shí)經(jīng)歷睡眠分裂加重（P=0.04）。

AD協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria C. Carrillo博士在新聞稿中評(píng)論了這3項(xiàng)研究結(jié)果的重要性。因?yàn)樗吣Ｊ降闹袛嗖粌H會(huì)使癡呆患者整體健康狀況更差，還可能使他們的記憶喪失更加嚴(yán)重，思維受到干擾，多達(dá)45％的癡呆患者有睡眠問題，AD晚期患者大約40％出現(xiàn)白天睡眠多而夜間易醒的狀態(tài)，所以控制癡呆患者的睡眠具有重要意義。

5 關(guān)于AD治療的新進(jìn)展

2019年的AAIC提交了創(chuàng)紀(jì)錄超過3400篇會(huì)議論文，其中229篇是關(guān)于AD臨床試驗(yàn)結(jié)果或概述。抗淀粉樣蛋白藥物雖然可能在AD早期階段有所幫助，即使藥物能清除大腦淀粉樣斑塊，也未證實(shí)藥物對(duì)AD輕度～中度階段有效。關(guān)于預(yù)防AD的試驗(yàn)，如A4研究和DIAN試驗(yàn)，可能仍然證明有療效，期待在未來幾年能得到期待的結(jié)果。有3項(xiàng)已經(jīng)引起學(xué)者關(guān)注。

5.1 針對(duì)牙齦疾病細(xì)菌的實(shí)驗(yàn)性藥物對(duì)AD治療有效

一項(xiàng)針對(duì)AD的新療法治療小型試驗(yàn)公布了令人鼓舞的結(jié)果。美國(guó)開發(fā)該療法的公司Cortexyme聲明試驗(yàn)參與者的血液和腦脊液中的某些分子有所改善。

然而，此研究并未報(bào)道該療法可以減輕癡呆嚴(yán)重程度。研究人員在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)90％以上的AD患者大腦中有牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis），一種引起牙齦疾病的病菌。在幾個(gè)不同獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室評(píng)估的動(dòng)物模型中，口腔牙齦卟啉單胞菌感染侵入大腦并與AD的大腦變化（包括淀粉樣蛋白斑，炎癥和海馬神經(jīng)元死亡）相關(guān)。這種新方法與幾十年來治療AD的思路不一致。經(jīng)典假說認(rèn)為，AD由淀粉樣蛋白在大腦中沉積形成斑塊，造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生神經(jīng)原纖維纏結(jié)，引起神經(jīng)元死亡導(dǎo)致癡呆。但許多減少淀粉樣蛋白的療法未能在試驗(yàn)中阻止疾病進(jìn)展，所以部分研究人員認(rèn)為這種蛋白質(zhì)可能不是AD的病因，而只是一個(gè)產(chǎn)物[4,5]。此研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為AD可能是由于牙齦卟啉單胞菌以某種方式進(jìn)入大腦并引發(fā)炎癥所致。在AD大腦中，次微生物及其毒素的含量略高，已經(jīng)在小鼠腦證實(shí)可引發(fā)淀粉樣蛋白積聚。因此，Cortexyme公司開發(fā)一種名為COR388的口服藥物，可以阻止細(xì)菌釋放毒素。去年，該公司在健康志愿者和9名輕度～中度AD患者進(jìn)行短暫試驗(yàn)，其中6人每日服用2次膠囊，而其余3名患者服用安慰劑。4周后，對(duì)于那些服用該藥的患者，測(cè)試略有改善。因?yàn)槟壳爸皇窃u(píng)價(jià)藥物的安全性，樣本太小尚不足以得出藥效的結(jié)論。

5.2 給予MCI和AD患者經(jīng)鼻腔吸入胰島素，開放延長(zhǎng)18個(gè)月的研究，結(jié)果顯示患者的記憶和思維，日常生活能力及AD的生物學(xué)標(biāo)記物均有顯著改善。由Wake Forest醫(yī)學(xué)院的老年醫(yī)學(xué)教授Suzanne Craft與Paul Aisen合作領(lǐng)導(dǎo)的2/3階段臨床試驗(yàn)中，招募289名MCI和AD患者。被試每天接受40 IU的安慰劑或胰島素（Humulin-RU100，Eli Lilly），持續(xù)12個(gè)月，然后是6個(gè)月的開放標(biāo)簽延長(zhǎng)觀察期。結(jié)果包括在第15和18周的AD認(rèn)知評(píng)估量表（ADASCog-12），日常生后能力測(cè)試，MCI日常生活量表（ADL-MCI）和AD腦脊液生物標(biāo)志物（CSF）測(cè)定,目前實(shí)驗(yàn)還在進(jìn)行中，結(jié)果會(huì)不斷地公布。

5.3 美國(guó)通過生活方式干預(yù)保護(hù)大腦健康以降低癡呆患病風(fēng)險(xiǎn)的研究

伴隨人口老齡化進(jìn)程，全世界范圍內(nèi)AD和其他癡呆癥患者爆炸式增長(zhǎng)，迫切需要找到能夠在早期階段阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的有效治療和預(yù)防方法。維克森林醫(yī)學(xué)院老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)副教授Laura Baker博士是美國(guó)POINTER研究的主要研究者之一。研究基于生活方式干預(yù)措施的重點(diǎn)是將健康飲食，身體活動(dòng)和社交活動(dòng)結(jié)合起來，作為保護(hù)大腦健康非常有前景的治療方法。通過生活方式干預(yù)保護(hù)大腦健康、降低癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)研究（美國(guó)指針）比較兩種生活方式對(duì)未來老年人記憶喪失風(fēng)險(xiǎn)的影響。這是國(guó)際上首次進(jìn)行的此類研究，擬招募2000例60～79歲的志愿者，隨機(jī)將之分配到兩種生活方式干預(yù)措施中的一種。一組志愿者進(jìn)行更多身體和認(rèn)知活動(dòng)，以及攝入健康飲食，并定期監(jiān)測(cè)血壓和其他健康指標(biāo)測(cè)量。另一組志愿者按照最符合他們自己需求和時(shí)間表的生活方式計(jì)劃。其他干預(yù)組的參與者將遵循包括每周健康生活方式活動(dòng)的特定計(jì)劃，跟蹤隨訪兩年。POINTER提供了一個(gè)前所未有的機(jī)會(huì)，可以測(cè)試生活方式改變是否可以保護(hù)認(rèn)知能力下降和減少罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。

6.腦內(nèi)老年斑沉積分級(jí)。

科學(xué)家們使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）淀粉樣蛋白掃， 不僅僅是為了診斷AD，還要確定疾病分期。由瑞典隆德大學(xué)的Niklas Mattsson和Oskar Hansson領(lǐng)導(dǎo)的研究組報(bào)告了一項(xiàng)新的分期計(jì)劃。通過741名正常對(duì)照，輕度認(rèn)知功能障礙和AD的縱向數(shù)據(jù)（至少2次PET檢查），包括腦脊液Aβ42以及PET，研究人員確定了淀粉樣蛋白積聚的四個(gè)階段。處于零階段的人患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較低，但處于較高階段的人可能會(huì)在幾年內(nèi)進(jìn)入下一個(gè)更高的階段，這表明該系統(tǒng)反映了疾病的進(jìn)展【圖】。

第0階段，腦內(nèi)沒有老年斑沉積，即為陰性；第1階段，斑塊只沉積在楔前葉和后扣帶回，多處于AD早期。 

接下來，淀粉樣蛋白在許多區(qū)域積累，包括海馬旁，內(nèi)側(cè)和下側(cè)顳葉，下頂葉，以及上頂葉，顳葉和額葉區(qū)域，標(biāo)記為第2階段。這些區(qū)域中的大多數(shù)是已知的AD病理部位。最后，在晚期蓄積器中，淀粉樣蛋白堆積在前中央，后中央，旁中心，舌側(cè)和距狀旁回，定義為第3階段（圖6）。

此分期系統(tǒng)與橫斷面成像和神經(jīng)病理學(xué)數(shù)據(jù)得到的模型明顯不同。顯示楔前葉和后扣帶回的最早出現(xiàn)老年斑沉積，遠(yuǎn)早期腦的廣泛性沉積，可以作為診斷早期AD的特征（圖6）[7]。

PET淀粉樣蛋白檢查階段與其他生物標(biāo)志物相關(guān)。與對(duì)照組相比，AD腦處于1期或更高的組，則CSF CSFAβ42較低和磷酸化tau較高。在2期或更高階段，CSF總tau增加，而在第3階段則出現(xiàn)腦萎縮。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)：處于零階段的人在平均四年中有15％的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)入更高階段，而第一階段的風(fēng)險(xiǎn)為71％，第二階段風(fēng)險(xiǎn)為53％。

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