首先，pSS在一個相對良性的過程中緩慢進展，大多數患者在癥狀出現多年后才嘗試就醫(yī)。而疾病的發(fā)病卻相對更早，在臨床癥狀出現之前多年，抗SSA抗體和抗SSB抗體就已經可能存在于健康個體的血清中。因此，對大多數患者來講，在診斷和開始目標治療時，疾病已處在非早期階段，預期的治療窗明顯縮小。另一方面，pSS的上皮細胞周圍淋巴細胞浸潤等免疫病理類型具有明顯的異質性。輕度病變患者以T細胞浸潤為主，嚴重病變以B細胞浸潤為主。約有1/5的患者涎腺存在B細胞構成異位生發(fā)中心（GC），與構成異位生發(fā)中心結構的B細胞相比，參與炎性病變的簡單聚集B細胞具有不同的生物學意義和行為，提示B細胞在不同臨床表現中的作用機制不同，這也是解釋抗B細胞療法為什么僅對pSS冷球蛋白血癥介導的臨床癥狀部分有效的原因之一。

其次，在大多數臨床試驗中，觀察時間限于24周或48周，對于慢性緩慢進展疾病，若想記錄到臨床指標的顯著改善，觀察周期相對偏短。因此，在臨床試驗中，應用可靠的生物標志物進行早期診斷和患者招募，以及延長觀察時間，有利于展現生物治療在某些方面的潛在治療作用^[2]。

第三，疾病表型的多樣性也有可能干擾臨床試驗的結果和主要觀察終點，進而干擾我們對生物治療作用的評價。我們既往在進行臨床試驗設計時，以反映的疾病總體活動的EULAR SS疾病活動指數（the European League Against Rhe-umatism Sj?gren′s syndrome Disease Activity Index，ESSDAI）為標準進行患者招募，而未能把臨床和組織病理表型的異質性考慮在內^[3]。因此，在未來的治療試驗的設計中，根據臨床表型以及潛在的致病機制，應用更精準的方法對患者進行分層，對揭示生物制劑在某些臨床亞組患者的潛在有益作用至關重要^[3]。

最后，我們尚未了解疾病不同階段的所有病理生理機制，早期使用抗TNF-α治療pSS就是最好的例子之一。由于在pSS受累的涎腺中發(fā)現大量TNF-α，且抗TNF制劑對RA具有很好的治療前景，科學界和制藥行業(yè)認為，TNF-α是pSS的重要致病因子。然而，TNF抑制劑在pSS中顯效甚微，提示TNF-α在pSS發(fā)病中發(fā)揮免疫調節(jié)作用而非我們傳統(tǒng)意義上所認知的促炎作用，這一發(fā)現進一步在實驗室得到證實，因為TNF-α敲除動物不能形成二級生發(fā)中心。

參考文獻

[1]TzioufasAG, GoulesAV. Limited efficacy of targeted treatments in Sj?gren′s syndrome：why?[J]. Clin Exp Rheumatol，2018，36(Suppl 112):S27-S28.

[2]GoulesAV, TzioufasAG. Primary Sj?gren′s syndrome：clini-cal phenotypes，outcome and the development of biomarkers[J]. Autoimmun Rev，2016，15(7):695-703. DOI：10.1016/j.autrev.2016.03.004.

[3]SadaPR, IsenbergD, CiurtinC. Biologic treatment in Sj?gren′s syndrome[J]. Rheumatology（Oxford），2015，54(2):19-30. DOI：10.1093/rheumatology/keu417.Epub 2014 Oct 22.