北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 栗占國

2021年，新冠肺炎疫情依然在全球肆虐，給人們的日常生活和工作帶來了諸多影響。盡管如此，全球在風(fēng)濕病領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究方面均取得了許多進(jìn)展，本文對這一年發(fā)表的及在重要會議上報道的主要研究和觀點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，供同道們參考。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

基礎(chǔ)研究

2021年，Weyand等在Nat Immunol撰文，將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的發(fā)病進(jìn)程分為三個節(jié)點(diǎn)，包括自身耐受的破壞、從無癥狀過渡到組織炎癥、急性滑膜炎轉(zhuǎn)變?yōu)槁猿掷m(xù)滑膜炎。認(rèn)識這些RA節(jié)點(diǎn)的分子特征，有可能確定上游關(guān)鍵分子，從而重新認(rèn)識免疫系統(tǒng)，在組織損傷之前阻止疾病進(jìn)程。Schett等在Nat Rev Rheumatol撰文，闡述依據(jù)RA不同機(jī)制進(jìn)行調(diào)控是未來可能的治療方向，如抑制自身抗原修飾、抑制T細(xì)胞活化、干擾B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、調(diào)控滑膜成纖維細(xì)胞致炎活性、對表面固有巨噬細(xì)胞保護(hù)作用的修飾、對滑膜巨噬細(xì)胞表觀遺傳學(xué)的調(diào)控、對腸道菌群及神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)控。亞太風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)盟年會上報道CD14 /Thy-1 樹突狀細(xì)胞是RA滑膜組織的特異性細(xì)胞，參了與RA慢性炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者一級親屬中，抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體滴度≥2倍參考值者有32%在5年內(nèi)發(fā)生炎性關(guān)節(jié)炎。北京協(xié)和醫(yī)院張烜等發(fā)現(xiàn)了抗瓜氨酸化蛋白/多肽抗體陰性RA標(biāo)志物抗PTX3及抗DUSP11，有助于早期識別RA患者（Annals of the Rheumatic Diseases）；并通過對RA患者滑膜及外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測序的研究，提示抗瓜氨酸化蛋白/多肽抗體陽性和陰性的RA機(jī)制可能不同（Nat Commun）。

臨床研究

2021年美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）發(fā)布了新版RA治療指南，重點(diǎn)對改善病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）在初治的中高疾病活動度患者和低疾病活動度RA患者中的應(yīng)用、甲氨蝶呤用藥選擇、未達(dá)標(biāo)患者治療建議、藥物減量及特殊人群用藥提出了推薦意見。對于疾病活動度較低的患者，新版指南有條件地推薦使用羥氯喹而非甲氨蝶呤；對于甲氨蝶呤初始治療失敗的患者，有條件地推薦選擇生物類/靶向合成類DMARDs而非傳統(tǒng)DMARDs三聯(lián)治療；在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用上，酌情推薦不使用激素優(yōu)于短期使用激素，而非歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（the European League Against Rheumatism，EULAR）指南推薦短期使用糖皮質(zhì)激素作為橋接治療；持續(xù)達(dá)標(biāo)治療的患者，傾向于DMARDs不減量優(yōu)于減量，建議緩解6個月以上再考慮減量。但需要注意的是，ACR新版指南不少建議的證據(jù)級別很低，需要進(jìn)一步的研究證據(jù)。

傳統(tǒng)藥物方面，穆榮等在The Lancet Regional Health上發(fā)表了一項(xiàng)全國多中心1700多例患者的大樣本研究，進(jìn)一步證明了艾拉莫德的安全性和有效性。同時，為老年患者的安全應(yīng)用提供了依據(jù)，未發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng)。澳大利亞Nash等發(fā)現(xiàn)不同的JAK抑制劑治療RA的療效相當(dāng)，安全性存在差異，帶狀皰疹的發(fā)生可能與基因易感性有關(guān)。Taylor等在Ann Rheum Dis上發(fā)表文章，研究分析了3770例接受巴瑞替尼治療的患者的長期安全性數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)巴瑞替尼的安全性與早期數(shù)據(jù)一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全問題，并且與其他JAK抑制劑和生物DMARDs的發(fā)生率相似。

新藥方面，F(xiàn)ilgotinib的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)提示，F(xiàn)ilgotinib 200 mg與阿達(dá)木單抗療效相當(dāng)。發(fā)表于The Lancet Rheumatol有關(guān)Seliciclib的研究提示，其安全性較好。2021EULAR大會上也報告了多種生物藥包括抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑抗體藥物結(jié)合物ABBV-3373、CD40L拮抗劑融合蛋白（VIB4920）、口服選擇性非甾體糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、Fenebrutinib（BTK抑制劑）、重組CD22單抗、MBS2320（選擇性免疫代謝調(diào)節(jié)劑）等。新型細(xì)胞治療CAR-T療法也是目前RA治療的研究熱點(diǎn)之一，相關(guān)研究已發(fā)表于Ann Rheum Dis。

在諸多藥物中如何進(jìn)行個體化選擇和精準(zhǔn)治療仍是重要的研究方向。與含F(xiàn)c段的TNF抑制劑相比，不含F(xiàn)c段的TNF抑制劑如培塞利珠單抗在類風(fēng)濕因子高滴度的RA患者中療效更優(yōu)。在對TNF抑制劑耐藥的患者進(jìn)行滑膜活檢結(jié)合RNA測序基礎(chǔ)上，比較妥珠單抗和利妥昔單抗的療效，研究發(fā)現(xiàn)，滑膜活檢RNA測序顯示為寡B細(xì)胞的患者使用妥珠單抗效果更佳，相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表于The Lancet。

2021年EULAR發(fā)表了難治性RA的定義，需同時符合以下三條：（1）根據(jù)EULAR指南進(jìn)行治療，在傳統(tǒng)合成DMARDs治療失敗后（除非有禁忌證），≥2種作用機(jī)制不同的生物/靶向合成DMARDs治療失??；（2）存在以下至少一種提示疾病活動或進(jìn)展的表現(xiàn)：中度及以上疾病活動度、提示疾病活動的表現(xiàn)和/或癥狀、無法減糖皮質(zhì)激素（＜7.5 mg/d潑尼松或相當(dāng)劑量）、影像學(xué)快速進(jìn)展、從上述標(biāo)準(zhǔn)看疾病控制良好但仍有導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的RA癥狀；（3）風(fēng)濕科醫(yī)生和/或患者認(rèn)為對癥狀和/或表現(xiàn)治療存在困難。此外，發(fā)表在Rheumatology上的研究描述了難治性RA人群特征：女性、長病程、開始生物治療的時間更晚、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體陽性者。北京大學(xué)人民醫(yī)院蘇茵等發(fā)表了針對國內(nèi)1381名醫(yī)生進(jìn)行的難治性RA問卷調(diào)查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)疾病活動性評估、治療方案、合并疾病、影像學(xué)進(jìn)展均與難治性RA特征相關(guān)。Lillegraven等發(fā)表于JAMA的研究評估了將傳統(tǒng)DMARDs減半的復(fù)發(fā)率，發(fā)現(xiàn)維持治療組復(fù)發(fā)率明顯低于減量組。有學(xué)者構(gòu)建了緩解期RA患者傳統(tǒng)合成DMARDs減量的預(yù)測模型。北京大學(xué)人民醫(yī)院孫興等對亞太地區(qū)RA緩解的臨床研究發(fā)表于The Lancet Regional Health，結(jié)果提示亞太地區(qū)RA緩解率仍較低（17.1%~62.3%），臨床深度緩解（CliDR）和Boolen標(biāo)準(zhǔn)更接近臨床，而DAS28標(biāo)準(zhǔn)的緩解率明顯偏離臨床實(shí)際。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

基礎(chǔ)研究

2021EULAR年會上報告，依據(jù)基因特征指紋將系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者分為具有生物學(xué)特征可比的亞組；CD38 記憶T細(xì)胞可能成為未來狼瘡腎炎的標(biāo)志物。此外，2021EULAR年會上還報告了與SLE疾病相關(guān)的預(yù)測因素，包括MAC-2結(jié)合蛋白糖基化異構(gòu)體；腸道微生物、外周淋巴細(xì)胞亞群與SLE的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)；半乳糖凝集素-9、程序性死亡配體-1、IL-2受體α鏈與SLE疾病活動指數(shù)相關(guān)；LC4R、鐵蛋白、LC3R、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與感染等。張烜等在Nature Immunology發(fā)文，首次提出并發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞鐵死亡在人和小鼠的自身免疫性疾病中的關(guān)鍵作用，為SLE治療提供了新的靶點(diǎn)方向。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nat Commun的研究，闡明了在狼瘡發(fā)病關(guān)鍵通路中起重要調(diào)控作用的非編碼RNA在特定免疫細(xì)胞亞群中異常表達(dá)的分子遺傳學(xué)機(jī)制，為今后系統(tǒng)鑒定大量SLE非編碼遺傳因子的生物學(xué)功能及發(fā)展細(xì)胞特異性干預(yù)手段提供了新的研究范式。美國Pascual團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Cell上的研究證實(shí)了在SLE患者中有一部分群體的缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)節(jié)的代謝和蛋白酶體途徑存在缺陷，從而導(dǎo)致含有線粒體的紅細(xì)胞聚集，當(dāng)這些細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬時，即可激活環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶/干擾素基因刺激因子依賴性炎癥，與SLE的疾病活動性有關(guān)。

臨床研究

Chiu等對2019EULAR/ACR SLE分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了驗(yàn)證，該分類標(biāo)準(zhǔn)用于診斷SLE的最佳臨界值為10分，按照不同性別和年齡段分層的患者亞組中也獲得了類似的結(jié)果。Fanouriakis等在Ann Rheum Dis上撰文強(qiáng)調(diào)，抗核抗體（antinuclear antibodies，ANA）陰性不能作為SLE的排除指標(biāo)，對于ANA陰性患者，可使用低補(bǔ)體血癥和/或抗磷脂抗體陽性作為EULAR/ACR-2019標(biāo)準(zhǔn)的“替代”進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)。此外，對于未達(dá)到分類閾值（即EULAR/ACR-2019評分<10分）的患者，光敏性（依據(jù)ACR1997標(biāo)準(zhǔn)中的定義）或聯(lián)合免疫標(biāo)志物和臨床特征相結(jié)合可用于診斷SLE。針對皮膚型紅斑狼瘡的診斷和活動性評估的指南發(fā)表于J Dtsch Dermatol Ges。Adamichou等報告，隨著人工智能的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)被嘗試用于風(fēng)濕病的診斷，助力SLE分類的相關(guān)研究，并提出了SLE風(fēng)險概率指數(shù)，該文發(fā)表于Ann Rheum Dis。

2021EULAR年會上，國際工作組發(fā)表了SLE緩解定義（DORIS）［臨床SLE疾病活動指數(shù)=0，醫(yī)生整體評估＜0.5（0~3）］，可使用抗瘧藥、小劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松≤5 mg/d）和/或包括生物制劑在內(nèi)的免疫抑制劑。一項(xiàng)國際多中心大型隊(duì)列研究提示，SLE達(dá)標(biāo)治療[緩解、低疾病活動度、狼瘡低疾病活動狀態(tài)（lupus low disease activity state，LLDAS）]可降低器官損傷。關(guān)于SLE緩解是否可實(shí)現(xiàn)，Chiara等給出了回答：超過50%的患者可實(shí)現(xiàn)緩解/LLDAS，30%~40%的患者可達(dá)到緩解/LLDAS并維持≥5年，但緩解/LLDAS持續(xù)時間仍待提升。一項(xiàng)納入2307例SLE患者、為期27年的隊(duì)列研究顯示，10年的臨床緩解率僅為0.4%。

SLE的生物治療已翻開新篇章。Ⅰ型干擾素受體拮抗劑Anifrolumab獲FDA批準(zhǔn)用于治療中至重度SLE，貝利尤單抗也已獲批用于活動性狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）成年患者的治療。泰他西普也于2021年附條件上市。ACR年會上Merrill教授分享了Iberdomide治療活動性SLE患者的療效及安全性。2021年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)鈣調(diào)磷酸酶抑制劑Voclosporin用于活動性LN成年患者。2021EULAR年會上也分享了Voclosporin治療2年可維持有意義的尿蛋白減少，但估算的腎小球?yàn)V過率均值無變化。北京大學(xué)人民醫(yī)院張霞等的研究證實(shí)了低劑量IL-2治療難治性LN患者的有效性和安全性，為難治性LN的治療困境提供了新的選擇。北京大學(xué)人民醫(yī)院陳家麗等的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2有助于降低SLE患者的感染風(fēng)險。張烜等發(fā)現(xiàn)，將IL-2進(jìn)行聚乙二醇化后能顯著改善IL-2的藥代動力學(xué)和半衰期。Schett等使用靶向CD19的CAR-T細(xì)胞使1例難治性SLE患者緩解，該研究發(fā)表于NEJM。這項(xiàng)研究提示以B細(xì)胞抗原為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法對難治性SLE可能有益。

脊柱關(guān)節(jié)炎

基礎(chǔ)研究

發(fā)表于Arthritis Rheumatol上的一項(xiàng)研究顯示，強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）炎癥小體激活與腸道失調(diào)相關(guān)。南京大學(xué)孫洋等在Nat Commun發(fā)表的研究提示，異常軟骨內(nèi)骨化是AS異位骨贅形成的直接原因，使用Smo抑制劑Sonidegib靶向軟骨可顯著阻止AS的骨融合進(jìn)程，研究揭示了AS骨融合的新機(jī)制及其靶向治療策略。中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院沈慧勇等在Nat Commun上發(fā)文，闡明了炎癥因子TNF-α介導(dǎo)AS間充質(zhì)干細(xì)胞定向遷移的具體機(jī)制，揭示AS發(fā)病過程中“炎癥-成骨”轉(zhuǎn)化的重要環(huán)節(jié)。

臨床研究

2021EULAR年會上，比利時Bosch等提出脊柱關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)表現(xiàn)的早期、長期緩解的五大策略：立足非甾體抗炎藥、新型藥物為脊柱關(guān)節(jié)炎提供新的治療選擇、遵循達(dá)標(biāo)治療/強(qiáng)化治療策略、關(guān)注患者主觀感受以及疾病負(fù)擔(dān)、誘導(dǎo)緩解治療。意大利一項(xiàng)真實(shí)世界研究提示，烏司奴單抗、TNF抑制劑組療效及安全性相當(dāng)。Arthritis Rheum發(fā)表的一項(xiàng)研究提示，古塞奇尤單抗治療銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）有效且安全性良好。有研究發(fā)現(xiàn)，Brodalumab治療PsA起效迅速，安全性與IL-17抑制劑一致，而JAK抑制劑治療PsA的療效及安全性良好。

干燥綜合征

Wang等在J Autoimmnity發(fā)文提出原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren′s syndrome，pSS）發(fā)病的4個階段：初始階段（外分泌腺上皮的炎癥和損傷、自身抗體陰性），臨床前階段（腺體功能仍未明顯受損、無癥狀、ANA可能陽性），無癥狀階段（無癥狀、自身抗體陽性），顯著pSS階段（腺體功能明顯受損、干燥癥狀明顯、可出現(xiàn)系統(tǒng)受損）。2021ACR年會上，Lee及其合作者共同發(fā)布了《干燥綜合征肺部表現(xiàn)評估和管理指南》，指南提及干燥綜合征的肺部表現(xiàn)常見且多變，對所有患者都需要仔細(xì)地臨床篩查和監(jiān)測，建議進(jìn)行完整的肺功能檢測和至少一次基線高分辨CT檢查；根據(jù)干燥綜合征患者伴隨癥狀的不同（如咳嗽、間質(zhì)性肺病、結(jié)節(jié)等）給出不同的治療建議。Small雜志以扉頁插圖形式介紹并報道了北京大學(xué)人民醫(yī)院與合作者一起完成的一項(xiàng)研究：建立了一種基于鐵蛋白展示多聚抗原和多聚二抗檢測自身抗體的新方法，使檢測靈敏度提升了100~1000倍，提高了診斷pSS的準(zhǔn)確率，對其他自身免疫性疾病的診斷也具有重要意義。此外，該課題組發(fā)現(xiàn)，IL-14α和B細(xì)胞激活因子可作為pSS干眼癥分層的關(guān)鍵細(xì)胞因子生物標(biāo)志物。涎腺超聲在pSS診斷中有重要意義，為干燥綜合征診斷及評估提供了無創(chuàng)檢查方法。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院研究組通過轉(zhuǎn)錄組測序和生物信息學(xué)分析，確定了7個對評估pSS嚴(yán)重程度具有潛在價值的關(guān)鍵基因。發(fā)表于Arthritis Rheumatol的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示，RNase-Fc融合蛋白RSLV-132能改善pSS患者的嚴(yán)重疲乏。

痛風(fēng)

2021ACR年會上發(fā)布的新型非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑Tigulixostat治療痛風(fēng)有效且耐受性良好。一項(xiàng)為期72周的多中心研究提示，別嘌呤和非布司他在治療痛風(fēng)達(dá)標(biāo)方面療效相當(dāng)，非布司他治療組的心血管事件未見增加；在伴3期慢性腎臟病的痛風(fēng)患者中，兩藥的療效與安全性相當(dāng)。女性月經(jīng)初潮晚、更年期較早、生育期較短、口服避孕藥、激素替代治療與痛風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險相關(guān)。來自2021EULAR年會上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：肥胖、心衰和骨關(guān)節(jié)炎是多關(guān)節(jié)受累、痛風(fēng)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素；而患者受教育程度高與復(fù)發(fā)風(fēng)險降低相關(guān)。

血管炎

2021ACR年會上發(fā)布了ACR與EULAR共同制定的2022年版血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎和大血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)，均為計(jì)分制。新版標(biāo)準(zhǔn)的制定是基于迄今為止最大規(guī)模的血管炎研究，新分類標(biāo)準(zhǔn)從臨床癥狀以及實(shí)驗(yàn)室、影像等幾方面分類。2021年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了補(bǔ)體5a受體拮抗劑用于成人重癥活動性抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎的輔助治療。血管炎活動度評估方面，有學(xué)者提出了顳動脈的HALO評分、大血管炎的PETVAS評分，包括9個動脈區(qū)域的PET定性視覺評分，可有效區(qū)分大血管炎的活動期及非活動期。上述評分體系的提出，對臨床評估大血管炎的活動性有一定意義。

炎性肌病

過去的一年，炎性肌病的生物標(biāo)志物方面有了許多研究。如特發(fā)性炎性肌病患者血清半乳糖凝集素-3水平可能作為疾病活動性的潛在標(biāo)志物。抗黑色素瘤分化相關(guān)基因-5陽性無肌病性皮肌炎-間質(zhì)性肺病患者抗Ro52抗體陽性率高，二者均陽性者病情更為嚴(yán)重。北京大學(xué)人民醫(yī)院苗苗等在Rheumatology and Therapy發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低劑量IL-2治療特發(fā)性炎性肌病患者有效且安全，為炎性肌病患者的新型治療策略提供了依據(jù)。

IgG4相關(guān)性疾病

由中國罕見病聯(lián)盟與中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會聯(lián)合組織專家組制定的《IgG4相關(guān)性疾病診治中國專家共識》于2021年3月發(fā)表，該共識較全面概括了IgG4相關(guān)性疾病的診治原則，為臨床診治提供了參考依據(jù)。北京大學(xué)人民醫(yī)院課題組在Rheumatology等發(fā)表了針對IgG4相關(guān)性疾病的幾項(xiàng)臨床研究，包括其腫瘤風(fēng)險、腎臟受累的特征、腹膜后纖維化、艾拉莫德治療復(fù)發(fā)性IgG4相關(guān)性疾病等。北京協(xié)和醫(yī)院張文課題組根據(jù)B細(xì)胞的免疫分型將IgG4相關(guān)性疾病患者分為不同亞組，并通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)血漿外體蛋白可能通過補(bǔ)體激活參與IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)病。

其他

ACR和亞太風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)盟分別發(fā)布了關(guān)于新冠肺炎疫情流行期間風(fēng)濕病管理的建議更新。EULAR在Ann Rheum Dis上發(fā)表觀點(diǎn)，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)的診斷及治療提供了指導(dǎo)。

綜上所述，2021年風(fēng)濕病學(xué)在基礎(chǔ)及臨床方面均有不少新的進(jìn)展，對認(rèn)識發(fā)病機(jī)制、指導(dǎo)臨床實(shí)踐有重要意義。針對不同靶點(diǎn)的生物制劑、方法，以及經(jīng)典藥物方案優(yōu)化的研究方興未艾，這些研究必將推動風(fēng)濕免疫病的精準(zhǔn)診斷及新型治療方法的發(fā)展。

（作者：北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 姚海紅 栗占國）