炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）是慢性免疫介導(dǎo)的胃腸道炎癥性疾病綜合征，造成組織損傷和胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的長(zhǎng)期損害，通常是不可逆的。通常認(rèn)為IBD是由遺傳缺陷導(dǎo)致腸上皮屏障的改變引起粘膜免疫系統(tǒng)暴露于腸道菌群，觸發(fā)微生物異常免疫反應(yīng)?？肆_恩?。–rohn Disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是IBD最常見(jiàn)的兩種疾病表現(xiàn)形式，二者均是免疫系統(tǒng)激活導(dǎo)致的腸慢性炎癥和潰瘍，但UC一般局限于直腸和結(jié)腸粘膜層，CD一般是跨壁的，會(huì)向更深層延伸，甚至對(duì)從口到肛門(mén)的整個(gè)消化道產(chǎn)生影響。

CD又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎，是一種原因不明的腸道炎癥性疾病；在整個(gè)胃腸道的任何部位均可發(fā)生，但好發(fā)于末端回腸和右半結(jié)腸，以腹痛、腹瀉、腸梗阻為主要癥狀，且有發(fā)熱、營(yíng)養(yǎng)障礙等腸外表現(xiàn)；病程多遷延，常有反復(fù)，不易根治。UC是一種慢性炎癥疾病，特點(diǎn)表現(xiàn)為直腸與結(jié)腸中的連續(xù)黏膜潰瘍，起始于直腸，不同程度地?cái)U(kuò)展，最長(zhǎng)可以蔓延到盲腸。

傳統(tǒng)意義上，IBD發(fā)病率最高的地區(qū)多分布在北美、歐洲和大洋洲，但近年隨著飲食和生活方式的西方化，亞洲、非洲和南美洲的新興工業(yè)化國(guó)家的IBD發(fā)病率也開(kāi)始上升。IBD在西方國(guó)家患病率較高，近年略有下降，仍高于0.3%。全球疾病負(fù)擔(dān)GBD2013研究顯示，2013年全球范圍內(nèi)有超過(guò)1050萬(wàn)的IBD流行病例，近年有增長(zhǎng)趨勢(shì)，美國(guó)2015年國(guó)家疾病控制與預(yù)防中心顯示，IBD患病人數(shù)約310萬(wàn)，相當(dāng)于成年人口的1.3%；受環(huán)境、飲食、腸道傳染源、壓力和生活方式等因素的影響，我國(guó)IBD的總體發(fā)病率呈上升趨勢(shì)；IBD、UC和CD的發(fā)病率目前分別為1.80、1.33和0.46/100萬(wàn)人。

研究顯示，IBD發(fā)病受遺傳因素影響較大，迄今為止已鑒定出超過(guò)160個(gè)獨(dú)立的遺傳易感位點(diǎn)。CD和UC都是多基因疾病，NOD2（也被稱為IBD1）基因的遺傳變異與導(dǎo)致CD病發(fā)展的炎癥過(guò)程有關(guān)。另一個(gè)CD病相關(guān)基因是ATG16L1，與NOD2一樣，是一個(gè)自噬基因，影響細(xì)胞內(nèi)加工和細(xì)菌成分的清除。與CD和UC疾病發(fā)展相關(guān)的基因包括STAT3、JAK2、ICOSLG、CDKAL1和ITLN1。此外，IL10RA和IL10RB基因的突變（分別編碼IL10RA和IL10RB受體蛋白）與家族性早發(fā)性小腸結(jié)腸炎有關(guān)。

治療IBD患者的主要目標(biāo)是控制疾病活動(dòng)，達(dá)到緩解狀態(tài)，次要目標(biāo)是保持這種緩解狀態(tài)，臨床解決辦法通常集中在藥物治療上。然而，截止目前，仍沒(méi)有能夠徹底治愈IBD的藥物，治療的主要目標(biāo)是控制疾病活動(dòng)、減輕癥狀、延長(zhǎng)緩解期、提高患者生活質(zhì)量。市場(chǎng)上用于治療IBD藥物如表1所示，傳統(tǒng)治療藥物如免疫修飾劑包括硫嘌呤類(lèi)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和甲氨蝶呤等可用于治療瘺管、類(lèi)固醇戒斷等嚴(yán)重性IBD疾?。粚?duì)IBD的生物治療始于1998年批準(zhǔn)的抗TNF單抗——英夫利昔單抗（Infliximab），其它抗TNF制劑劑如阿達(dá)木單抗（Adalimumab）、西妥珠單抗（Certolizumab pegol）、戈利木單抗（Golimumab）等相繼上市，藥物效果并非如預(yù)期的好，藥物安全性仍是值得關(guān)注的問(wèn)題，市場(chǎng)上用于治療IBD主要包括抗炎制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、靶向腸道菌群藥、靶向內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)藥、止瀉劑、細(xì)胞治療等。

表1：市場(chǎng)上用于治療IBD的藥物

注：其中*是指藥物獲批本適應(yīng)癥；**是常用藥但非本適應(yīng)癥獲批藥；***可控性回腸釋放片和灌腸劑

炎癥是IBD的主要特征之一，因此用抗炎藥物治療是最常規(guī)的方法。抗炎藥可靶向多種炎癥介質(zhì)。廣泛使用的氨基水楊酸鹽和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)，靶向炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)組分。

1. 氨基水楊酸類(lèi)

氨基水楊酸類(lèi)是最早用于治療IBD的藥物，在一定程度上幾乎可影響到IBD炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)點(diǎn)。美沙拉嗪（Mesalazine）是對(duì)氨基水楊酸類(lèi)的活性成分，發(fā)揮多種作用機(jī)制，如抑制NF-kB通路；近期研究發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪可調(diào)節(jié)PPARγ受體，從而抑制一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1和6的產(chǎn)生，發(fā)揮其抗炎作用；自上世紀(jì)40年代開(kāi)始，柳氮磺吡啶類(lèi)（Sulfasalazine）就開(kāi)始用于IBD治療中，其含有磺胺成分的磺胺吡啶與美沙拉明一起，增強(qiáng)美沙拉明向結(jié)腸的傳遞。然而，也引發(fā)了很多副作用。5-ASA類(lèi)似物（美沙拉胺、巴沙拉嗪和奧沙拉嗪）代替磺酸鹽組分，通常用于柳氮磺胺吡啶不耐受的UC患者，美沙拉胺可用于多種劑型（灌腸劑、栓劑、顆粒劑或包衣片），而巴柳氮和奧沙拉嗪作為口服膠囊，這類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用是安全的。Lialda（TM）是一種基于多基質(zhì)技術(shù)的美沙拉胺制劑，用于活動(dòng)期輕中度UC患者的緩解，它是第一個(gè)也是唯一的FDA批準(zhǔn)的每日一次口服美沙拉明制劑，治療依從性非常有吸引力。5-ASA制劑通常用于輕度至中度UC的一線治療及緩解，對(duì)CD的治療效果尚不清楚。

2. 皮質(zhì)類(lèi)固醇激素

口服皮質(zhì)類(lèi)固醇激素首次用于UC治療始于20世紀(jì)50年代初，此后不久引入了局部治療皮質(zhì)類(lèi)固醇，如今，口服、局部和靜脈注射糖皮質(zhì)激素已成為IBD的主要治療手段，能迅速改善中至重度活動(dòng)性疾病的癥狀，控制UC或CD的急性發(fā)作。然而，眾所周知，這類(lèi)藥物的副作用明顯，一般僅用于短期防惡化性治療。研究顯示，類(lèi)固醇在治療CD方面具有依賴性的或具有激素抵抗的疾病。糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制多種炎癥基因（包括編碼促炎細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子和炎癥酶、受體和蛋白質(zhì)）而起作用，但約30%的患者服用糖皮質(zhì)激素不能達(dá)到臨床緩解，該抵抗作用的機(jī)制可能與IL-2有關(guān)。

3. 細(xì)胞因子靶向治療

與其它自身免疫性疾病治療藥物一樣，抗炎性細(xì)胞因子藥物，尤其是TNF抑制劑的應(yīng)用，是IBD治療最重要的進(jìn)展之一。1998年，Centocor公司上市了英夫利昔單抗（Infliximab，商品名Remicade）用于治療CD，2005年擴(kuò)大到UC的治療，目前也用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎等其它自身免疫性疾病的治療。除了英夫利昔單抗外，還有三種其他抗TNF-α單克隆抗體用于IBD的治療：阿達(dá)木單抗，塞妥單抗和戈利木單抗。盡管目前還沒(méi)有比較研究，但英夫利昔單抗，阿達(dá)木單抗和塞妥珠單抗似乎在CD中具有較好的療效，特別是在維持緩解方面。然而，高達(dá)30％的患者對(duì)抗TNF藥物的初始治療無(wú)反應(yīng)。

白細(xì)胞介素（IL）類(lèi)也是IBD治療常用的細(xì)胞因子靶標(biāo)。2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗IL-12/IL-23人單克隆抗體Ustekinumab（Stelara）作為首個(gè)具有CD治療作用機(jī)制的生物制劑。Ustekinumab之前曾用于治療其它兩種自身免疫性疾?。恒y屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎。與TNF-α一樣，IL-12是驅(qū)動(dòng)由Th1細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥/免疫應(yīng)答的炎性細(xì)胞因子，從而有助于CD的發(fā)病機(jī)理。腸組織中抗原呈遞細(xì)胞增加的IL-12產(chǎn)生是CD的標(biāo)志之一，并且已經(jīng)提出抗IL-12療法作為誘導(dǎo)浸潤(rùn)到腸粘膜的活化淋巴細(xì)胞中的凋亡的方法。CD患者的臨床研究證實(shí)，用抗p40（IL-12/IL-23）單克隆抗體治療導(dǎo)致疾病部位的Th1型細(xì)胞因子水平降低，并且高劑量與臨床改善相關(guān)狀態(tài)和疾病緩解。此外，兩種密切相關(guān)的細(xì)胞因子——IL-23和IL-27，它們?cè)贗BD治療中也是潛在的細(xì)胞因子靶標(biāo)。IL-23與先前被認(rèn)為是IL-12特有的p40亞基共享，而且在某些IL-12無(wú)活性的自身免疫和慢性炎癥模型中有活性。與IL-12不同，IL-23已被確立為驅(qū)動(dòng)介導(dǎo)腸中慢性炎癥的先天性和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。IL-23R基因在全基因組關(guān)聯(lián)研究中也被鑒定為IBD基因，進(jìn)一步證明了IL-23信號(hào)通路作為IBD的治療靶標(biāo)的可能性。IL-27具有獨(dú)特的作用于初始T細(xì)胞的能力，中和其對(duì)IL-12信號(hào)傳導(dǎo)的反應(yīng)能力。作為疾病過(guò)程早期的關(guān)鍵調(diào)解因子，IL-27可能是IBD治療的有希望的靶點(diǎn)。

IL-18是被鑒定為另一種促炎細(xì)胞因子，在誘導(dǎo)Th1應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。它的促炎效應(yīng)延伸到Th1細(xì)胞以外，并且還包括對(duì)巨噬細(xì)胞和TNF-α和IL-1β產(chǎn)生的影響，已有研究發(fā)現(xiàn)IL-18在CD患者的結(jié)腸標(biāo)本中上調(diào)，這些近期的研究結(jié)果表明IL-18在結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，并且支持IL-18抑制作為治療IBD的合理方法。IL-6可能是CD中延續(xù)慢性腸道炎癥的基本介質(zhì)，由于涉及IL-6的反饋環(huán)，CD4+T細(xì)胞能夠在炎癥部位積累并抵抗細(xì)胞凋亡，可以通過(guò)施用抗IL-6單克隆抗體來(lái)破壞該周期。

趨化因子在IBD免疫發(fā)病機(jī)理中也發(fā)揮重要作用。研究表明，趨化因子CXCL10或干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP10）與炎癥有關(guān)，并且CXCL10的水平與來(lái)自UC患者的結(jié)腸活檢中的疾病活性相關(guān)；趨化因子受體CCR9是胃腸道免疫系統(tǒng)選擇性靶標(biāo)，它在α4β7+淋巴細(xì)胞上表達(dá)，并與其配體TECK（CCL25）一起調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞向腸粘膜的運(yùn)輸。在小腸上皮細(xì)胞中募集到CCR9陽(yáng)性細(xì)胞，因?yàn)樗鼈兲禺愋缘仨憫?yīng)由小腸細(xì)胞表達(dá)的CCR9配體CCL25。抑制趨化因子合成和分泌或阻斷趨化因子-趨化因子受體相互作用，可以為治療IBD提供新的治療方法。表2總結(jié)了用于治療IBD的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑。

表2：靶向細(xì)胞因子及趨化因子治療IBD在研藥物

4. 靶向TGF-β1/Smad7系統(tǒng)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）是包括TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3同種型的多效同源二聚體細(xì)胞因子家族。這些細(xì)胞因子由許多不同類(lèi)型的細(xì)胞分泌，包括B和T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。TGF-β具有一系列的活性，包括抑制免疫反應(yīng)（通過(guò)下調(diào)抗原呈遞細(xì)胞和抑制B和T細(xì)胞增殖），增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和胚胎發(fā)育。在健康個(gè)體中，TGF-β1可抑制腸道中的致病反應(yīng)，作為粘膜炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)劑；在患有炎癥性腸病的患者中，TGF-β1表達(dá)上調(diào)，但其信號(hào)傳導(dǎo)和抗炎作用被與TGF-β受體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)蛋白Smad7阻斷。因此，阻斷Smad7可作為恢復(fù)IBD患者中TGF-β1活性的有效方法。

一種口服Smad7反義寡核苷酸療法Mongersen已經(jīng)在CD小鼠模型和活動(dòng)性CD患者中進(jìn)行了評(píng)估，并順利通過(guò)一項(xiàng)涉及166例克羅恩病患者的II期研究，然而，根據(jù)數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)的建議，2017年10月，Mogersen的臨床評(píng)估被終止。

5. 針對(duì)白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)乃幬?/strong>

細(xì)胞粘附分子（CAM）是一類(lèi)屬于Ig超基因家族的細(xì)胞表面蛋白，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用。在IBD發(fā)病時(shí)，CAM可通過(guò)幫助循環(huán)的白細(xì)胞遷移到腸粘膜中的炎癥區(qū)域來(lái)促進(jìn)炎癥的產(chǎn)生。通過(guò)選擇性干擾涉及白細(xì)胞富集的機(jī)制（整合素、趨化因子受體）來(lái)阻斷白細(xì)胞遷移至胃腸道中的炎性組織是另一種治療IBD的方法。白細(xì)胞向腸道的遷移是由α4整合素介導(dǎo)的。淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表達(dá)α4整合素粘附分子。α4整合素的亞單位最常與β1和β7亞單位結(jié)合，α4整合素的內(nèi)皮配體是血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）和粘膜地址蛋白細(xì)胞粘附分子-1（MAdCAM-1）。

2008年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)那他珠單抗（Tysabri）是α4整合素特異性人源化單克隆抗體，用于治療對(duì)傳統(tǒng)療法和TNF-α抑制劑的反應(yīng)不足的中度至重度活動(dòng)性CD患者。2014年，武田公司Vedolizumab在獲批用于治療成人患有中度到重度活動(dòng)的UC和CD，Vedolizumab是一種人源化單克隆抗體，可特異性結(jié)合α4β7整合素，阻斷其與MAdCAM-1的相互作用，從而抑制記憶性T淋巴細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮遷移至發(fā)炎的胃腸實(shí)質(zhì)組織。針對(duì)IBD的粘附分子開(kāi)發(fā)的藥物列于表3。

表3：靶向粘附分子治療IBD的在研藥物

6. PPARγ配體

過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）是一個(gè)作為配體敏感轉(zhuǎn)錄因子的核激素受體家族。PPARγ受體在脂肪細(xì)胞中表達(dá)，在脂肪細(xì)胞中調(diào)節(jié)胰島素抵抗和炎癥素，是抗糖尿病藥物的既定靶點(diǎn)。在胃腸道，PPARγ受體在上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞上表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)其有成為IBD治療靶標(biāo)的潛力。

噻唑烷二酮類(lèi)PPARγ激動(dòng)劑是首個(gè)被評(píng)估用于該適應(yīng)癥的候選藥物。在預(yù)防性用藥研究中，發(fā)現(xiàn)羅格列酮和曲格列酮均在抑制促炎細(xì)胞因子和誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎大鼠模型中的抗炎細(xì)胞因子方面有效。然而，由于存在心肌梗塞和與長(zhǎng)期使用噻唑二酮類(lèi)藥物相關(guān)的其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，研究人員也在試圖尋求其他天然和合成的PPARγ受體作用藥物，如通過(guò)PPARγ受體發(fā)揮其抗炎作用的5-ASA類(lèi)似物。

7. 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是鋅離子依賴性內(nèi)肽酶家族的成員，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的多種蛋白質(zhì)（如彈性蛋白、膠原、蛋白多糖、層粘連蛋白、纖連蛋白）的功能，在治療IBD和其他炎性疾病方面的初步評(píng)估是基于MMPs在結(jié)締組織中的重塑作用。然而，后來(lái)的研究證實(shí)，MMPs還能夠切割和調(diào)節(jié)各種趨化因子、細(xì)胞因子、信號(hào)分子和粘附分子的表達(dá)，從而增加它們作為治療靶標(biāo)的有效性。在24種MMPs的廣泛家族中，IBD研究最廣泛的是明膠酶（MMP-2和-9）、基質(zhì)溶素（MMP-3和-10）、膠原酶（MMP-1，-8和-13）和巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶（MMP-12）。越來(lái)越多的證據(jù)支持MMP-9的重要致病作用，MMP-9是IBD疾病進(jìn)展中涉及的血管生成開(kāi)關(guān)的重要觸發(fā)因素。研究表明，CD和UC患者的血清MMP-9濃度與健康控制水平相比有所提高。此外，血清MMP-9水平可用于區(qū)分活動(dòng)性疾病和靜止性疾病。

8. Janus激酶抑制劑

Janus激酶（成員包括Jak1，Jak2，Jak3和Tyk2）與細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體密切相關(guān)，因?yàn)楹笳呷狈γ富钚圆⑶倚枰狫AKs磷酸化以傳播細(xì)胞因子信號(hào)。JAK/STAT信號(hào)通路在各種重要的細(xì)胞過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)，分化和增殖以及調(diào)節(jié)性免疫功能，在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用已被確證。

Tofacitinib檸檬酸鹽是Jak1，Jak2和Jak3的一種口服抑制劑，可阻斷JAK/STAT通路，從而阻斷涉及包含IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等γ鏈的細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)和IL-21。這些細(xì)胞因子對(duì)于淋巴細(xì)胞活化、功能和增殖具有重要作用。2012年，Tofacitinib批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，且以UC和CD為適應(yīng)癥進(jìn)入晚期臨床試驗(yàn)評(píng)估。在2018年初，Tofacitinib在俄羅斯和日本獲用于UC的治療。JAK抑制劑是IBD治療有希望的方法，相關(guān)在研藥物見(jiàn)表4。

表4：JAK抑制劑用于IBD治療的在研藥物

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