肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種運(yùn)動(dòng)機(jī)體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能的神經(jīng)性疾病，在顯微鏡下研究者能夠注意到，ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元包含有過量的TDP-43蛋白聚集物，由于聚集物中的TDP-43并不能發(fā)揮其正常作用，因此科學(xué)家們認(rèn)為這種聚集物或誘發(fā)了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性，即ALS發(fā)生的標(biāo)志。

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Neuron上的研究報(bào)告中，來自加利福尼亞大學(xué)的科學(xué)家們通過研究在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)，諸如毒素暴露等持續(xù)性的細(xì)胞壓力會(huì)誘發(fā)人類運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中TDP-43聚集，即使后期壓力緩解的話，TDP-43的聚集依然會(huì)存在于ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，但在健康的神經(jīng)元中并不存在。

隨后研究人員通過篩選鑒別出了多種能夠抑制壓力誘導(dǎo)的TDP-43聚集的化合物（有潛力作為治療性藥物），這些化合物能夠增加包含ALS相關(guān)突變且攜帶TDP-43蛋白質(zhì)的神經(jīng)元的存活時(shí)間。研究者Gene Yeo教授表示，這些化合物或有望作為治療ALS的新型療法進(jìn)行研究，文章中，研究者通過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制造出了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，為了模擬ALS的狀況，研究者將在實(shí)驗(yàn)室中開發(fā)出的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元暴露于毒素（比如嘌呤霉素）中，其能給細(xì)胞施壓并誘發(fā)TDP-43的聚集。

正常情況下，TDP-43蛋白能夠幫助加工信使RNA分子，但當(dāng)其在細(xì)胞核外部聚集時(shí)，TDP-43就無法履行其正常的職責(zé)，其或許對(duì)于多種細(xì)胞功能有著深遠(yuǎn)的影響。文章中，研究者檢測(cè)了數(shù)千種化合物對(duì)RNA-蛋白聚集物的效應(yīng)，他們發(fā)現(xiàn)了一種特殊的化合物，其不僅能將聚集物的總量下降75%，還能改變每個(gè)細(xì)胞中聚集物的尺寸和水平。

研究者表示，某些測(cè)試的化合物能夠擴(kuò)展平面芳香基，從而將其插入到諸如DNA或RNA的核酸分子中，而TDP-43必須與RNA相結(jié)合來聯(lián)結(jié)ALS相關(guān)的聚集物，研究者認(rèn)為，這種與RNA相互作用的化合物或能有效抑制TDP-43發(fā)生聚集。研究者Fang說道，我們后期還需要在模式動(dòng)物中進(jìn)行檢測(cè)，并進(jìn)行大量工作來闡明是否這些化合物能作為一種潛在的療法應(yīng)用于患者機(jī)體中，同時(shí)這些化合物還能夠擴(kuò)展研究人員對(duì)RNA-蛋白聚集與神經(jīng)性疾病之間關(guān)聯(lián)的研究。

ALS影響著2萬多美國人的健康，目前并沒有有效的治療手段，這在很大程度上取決于研究人員在分子水平上并不清楚疾病的發(fā)生機(jī)制和進(jìn)展機(jī)制，而且這種疾病是致命性的；因此后期科學(xué)家們還需要進(jìn)行更為深入的研究來尋找有效治療ALS的新型療法。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Mark Y. Fang, Sebastian Markmiller, Anthony Q. Vu, et al.Small-Molecule Modulation of TDP-43 Recruitment to Stress Granules Prevents Persistent TDP-43 Accumulation in ALS/FTD. Neuron, 2019; DOI:10.1016/j.neuron.2019.05.048