 “一個(gè)人活著的意義，不能以生命長短作為標(biāo)準(zhǔn)，而應(yīng)該以生命的質(zhì)量和厚度來衡量?！钡昧诉@個(gè)病，活著對我是一種折磨和痛苦。我要有尊嚴(yán)地離開爸爸媽媽，你們要堅(jiān)強(qiáng)地、微笑著生活，不要為我難過。我走之后，頭部可留給醫(yī)學(xué)做研究。希望醫(yī)學(xué)能早日攻克這個(gè)難題，讓那些因?yàn)椤?span>漸凍癥’而飽受折磨的人，早日擺脫痛苦……最近，這份遺囑，讓無數(shù)網(wǎng)友淚目。 這段感人的文字，是29歲的北大女博士婁滔患上“漸凍癥”后，清醒時(shí)留下的“遺囑”。 10月9日清晨7時(shí)，婁滔被接到武漢漢陽醫(yī)院，家屬代替她在人體器官捐贈(zèng)登記表上，簽下了名字。 高學(xué)歷、高顏值，正值大好年華，卻患上世上五大絕癥之一的漸凍癥，婁滔的不幸經(jīng)歷讓人扼腕痛惜。 值得獻(xiàn)上敬意的是，婁滔有一顆善良的心，她的選擇也彌足珍貴。婁滔捐獻(xiàn)器官，不僅可帶動(dòng)全社會(huì)關(guān)注器官捐獻(xiàn)事業(yè)，也帶動(dòng)更多人關(guān)注漸凍癥。  對多數(shù)人來說，漸凍癥是一個(gè)陌生的疾病，但它是一個(gè)極端折磨人的疾病，比癌癥還要?dú)埲痰慕^癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，從出現(xiàn)癥狀起，其5年死亡率高達(dá)90%。漸凍癥患者的滲透就像被冰雪凍住，今天是腿、明天是手，最后連控制眼球轉(zhuǎn)動(dòng)的肌肉都不例外。 漸凍癥的來龍去脈肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）也叫運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病（MND），后一名稱英國常用，法國又叫夏科（Charcot）病，而美國也稱盧伽雷氏（Lou Gehrig）病。我國通常將肌萎縮側(cè)索硬化和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病混用，通俗的叫法是“漸凍癥”。 它是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷之后，導(dǎo)致包括球部（延髓支配的這部分肌肉）、四肢、軀干、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮。肌萎縮側(cè)索硬化的病因至今不明。20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)，另外有部分環(huán)境因素，如遺傳、重金屬中毒等，都可能造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害。 ALS的出現(xiàn)往往悄無聲息?；疾〕跗陔m無疼痛，但患者神經(jīng)細(xì)胞支配骨骼肌的能力受到影響。他們會(huì)出現(xiàn)一些細(xì)微的癥狀，如走路磕絆、行動(dòng)笨拙和口齒不清。而這些癥狀常常會(huì)被忽視。 法國神經(jīng)病學(xué)先驅(qū)讓-馬丁·沙爾科（Jean-Martin Charcot）在1869年首次提出并命名該病，所以此病在法國又稱為夏科病，通過“肌萎縮側(cè)索硬化”這個(gè)名稱概括了此病的特點(diǎn)：“肌萎縮”指肌肉缺乏營養(yǎng)；“側(cè)索”是脊髓的一個(gè)區(qū)域，是死亡的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所在的位置；“硬化”則是指神經(jīng)退化過程中的組織硬化或瘢痕化。 因?yàn)橹?span>棒球運(yùn)動(dòng)員盧·伽雷（Lou Gehrig）的無故掉球和跌倒，這種疾病才走進(jìn)了公眾視野。 盧·伽雷曾被譽(yù)為鐵馬，連續(xù)14年征戰(zhàn)超過2130場比賽。他于1939年6月被確診為ALS，一個(gè)月后就在揚(yáng)基體育場悲壯退役。盧·伽雷的病情發(fā)展迅速，當(dāng)年12月就虛弱到無法參加自己入選名人堂的典禮了。隨著病勢加重，他最終臥床不起，并于1941年結(jié)束了年僅37歲的生命。 這也是此病在美國稱為盧伽雷氏病的原因。 盡管這是一種致命的疾病，但不知為何，也有約10%的患者生存期達(dá)到10年以上。這部分患者中就包括著名物理學(xué)家史蒂芬·霍金，他已在ALS的折磨下生活了50余年?；艚鹣壬尭嗳肆私饬藵u凍癥。  近來的研究顯示，環(huán)境因素對誘發(fā)ALS僅起到很小的作用，可能只是增加了攜帶易感基因人群的患病風(fēng)險(xiǎn)。 最讓人感到困惑的是疾病發(fā)生的隨機(jī)性，只有不足10%的病例是由父母遺傳給孩子，其余的病例都是非遺傳性或者說散發(fā)性的。 2014年，“ALS冰桶挑戰(zhàn)”掀起互聯(lián)網(wǎng)風(fēng)暴。年輕的波士頓學(xué)院棒球隊(duì)前隊(duì)長皮特·弗拉泰斯被診斷為ALS，之后他在Facebook上發(fā)布視頻向他的朋友們發(fā)出挑戰(zhàn)——把冰水澆在頭上，為ALS協(xié)會(huì)籌集資金。 此舉引發(fā)了巨大的轟動(dòng)并得到大量名人的響應(yīng)，包括馬克·扎克伯格、比爾·蓋茨、奧普拉·溫弗莉、萊昂納多·迪卡普里奧和勒布朗·詹姆斯在內(nèi)的眾多知名人士都參加了挑戰(zhàn)。 短短8周時(shí)間，Facebook用戶就發(fā)布了超過1700萬條挑戰(zhàn)視頻。最終支持者共捐出超過1.15億美元，其中67%用于科研，20%用于患者和社會(huì)服務(wù)，9%用于公眾及專業(yè)教育。 每年，美國有超過6000人確診為ALS?；疾∧挲g多為50~60歲，但也有患者是在很年輕或者80歲的時(shí)候發(fā)病的。 發(fā)病時(shí)，腦部和脊髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元會(huì)開始死亡，而這些細(xì)胞的功能是從大腦經(jīng)脊髓向肌肉發(fā)出信號。因此這將導(dǎo)致患者的活動(dòng)能力、敏捷程度、語言能力甚至吞咽功能下降。 大多數(shù)患者腦部高級認(rèn)知功能并未受損，只能眼睜睜地看著自己的身體一點(diǎn)點(diǎn)地被疾病吞噬。他們很快就被困在輪椅上，最終臥床不起，然后逐漸喪失交流、進(jìn)食或呼吸的功能，大多數(shù)患者會(huì)因呼吸衰竭在3~5年內(nèi)去世。 FDA唯一批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物是谷氨酸阻滯劑利魯唑，平均也只能延長患者3個(gè)月的生命，但尚無方法將其治愈。 在過去10年里，精準(zhǔn)的測序技術(shù)使我們在生物學(xué)層面對疾病有了更深的了解。越來越多的研究顯示，許多不同的基因都跟這種疾病有關(guān)，它們單獨(dú)表達(dá)或共同作用，增加了個(gè)體的患病幾率。一些基因突變甚至與70%以上的家族性ALS和約10%的散發(fā)性ALS相關(guān)。 反過來，這些新的基因研究也為更好的治療指出了方向。 基因沉默技術(shù)是某些ALS潛在的治療手段，作用于特定目標(biāo)基因的兩種藥物有望在今年進(jìn)行臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，研究人員也在尋找特異性的生物標(biāo)記物，包括體液或腦電活動(dòng)中的可測量成分，這將有助于臨床醫(yī)生早期診斷和定量評估疾病進(jìn)展。這些生物標(biāo)記物對其他藥物的研發(fā)也很有幫助。 早期的遺傳發(fā)現(xiàn)大多數(shù)家族性ALS患者有50%的幾率把疾病傳給下一代。盡管在患者中只占很小的比例，但他們極大地加深了人類對ALS遺傳機(jī)制的認(rèn)知。 關(guān)于ALS的第一個(gè)遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，是在1993年確認(rèn)了SOD1基因突變，約20%的家族性ALS患者都攜帶有這種突變。SOD1基因負(fù)責(zé)編碼的是抗氧化物超氧化物歧化酶，這種酶的作用是將高反應(yīng)性超氧化物分子轉(zhuǎn)化為無害的形式。突變導(dǎo)致酶的作用超出了正常范疇，細(xì)胞獲得了一些新的功能，導(dǎo)致了神經(jīng)元內(nèi)某些蛋白形態(tài)的改變。 通過對ALS患者進(jìn)行尸檢，研究人員發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)患者都有一個(gè)典型的腦病理特征，那就是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)的蛋白聚集。 在ALS患者的細(xì)胞中，讓神經(jīng)元正常工作的循環(huán)體系徹底崩潰。包括酶在內(nèi)的所有蛋白質(zhì)，在細(xì)胞內(nèi)合成時(shí)都需要保持精準(zhǔn)的三維結(jié)構(gòu)才能發(fā)揮正常的功能，基因突變則會(huì)導(dǎo)致個(gè)別蛋白因錯(cuò)誤折疊而聚集。出現(xiàn)這種情況時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過泛素這一分子標(biāo)記物，將結(jié)構(gòu)異常的蛋白標(biāo)記出來并清除掉。但如果清除體系的負(fù)荷過重，垃圾就會(huì)逐漸堆積。在某些家族性ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，就能夠發(fā)現(xiàn)大量泛素標(biāo)記的SOD1蛋白聚集。 ALS研究領(lǐng)域最重要的里程碑出現(xiàn)在2006年，科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)移到不攜帶SOD1突變的ALS患者上，他們發(fā)現(xiàn)了另一種被稱為TDP-43的蛋白。這種蛋白聚集在幾乎每一位患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)。 TDP-43蛋白本來存在于人體的細(xì)胞核內(nèi)，在RNA翻譯成蛋白質(zhì)的過程中發(fā)揮重要作用。然而，在ALS患者體內(nèi)，TDP-43不知為何離開了細(xì)胞核，它們聚集在細(xì)胞質(zhì)中，有時(shí)還會(huì)吸引更多的這類蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。 科學(xué)家仍在探索，這一過程中的TDP-43究竟是導(dǎo)致了功能缺失（因其離開細(xì)胞核）還是毒性功能獲得（因其在細(xì)胞質(zhì)中聚集），還是兩者兼而有之。 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者體內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)TDP-43的聚集后，他們便著手研究這種蛋白的基因TARDBP，并在一些遺傳家系中發(fā)現(xiàn)了罕見突變。這一重要突破從理論上確定了RNA結(jié)合蛋白的這一行為可能導(dǎo)致ALS。隨后，更多參與RNA調(diào)節(jié)的蛋白被確定為ALS致病因素，預(yù)計(jì)還會(huì)有更多的發(fā)現(xiàn)。 21世紀(jì)頭十年，ALS的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)出井噴之勢，每年都約有1~2個(gè)致病基因被確認(rèn)，但最振奮人心的發(fā)現(xiàn)此時(shí)仍未到來。 2011年，兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)分別報(bào)道了同一個(gè)特殊的突變基因，該基因的名稱也同樣特殊—C9ORF72。在健康人群中，C9ORF72所包含的一段DNA序列的重復(fù)次數(shù)為2~23次，但在突變的人群中，這個(gè)片段的重復(fù)次數(shù)可達(dá)數(shù)百次甚至上千次。隨后的研究顯示，這些過度重復(fù)的序列可以解釋40%~50%的家族性ALS病例和5%~10%的散發(fā)性病例。 研究人員提出了三種細(xì)胞機(jī)制來解釋這個(gè)神秘基因的突變是如何導(dǎo)致ALS的。
迄今為止，已有的證據(jù)更支持“C9ORF72突變引起ALS是毒性功能獲得所致”這樣的推斷，但尚不清楚的是，RNA聚集和蛋白聚集誰是更關(guān)鍵的致病因素。不過這也不要緊，正在研發(fā)的治療策略將同時(shí)阻斷突變基因生產(chǎn)RNA和蛋白質(zhì)的能力。 靶向作用于C9ORF72基因的反義藥物有望今年投入人體臨床試驗(yàn)。研究人員也為SOD1突變導(dǎo)致的家族性ALS患者設(shè)計(jì)了反義藥物，這項(xiàng)研究的早期臨床試驗(yàn)顯示鞘注給藥是安全的，藥物可以通過腦脊液的流動(dòng)分布在腦周圍并進(jìn)入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。 尋找突變基因有明確遺傳規(guī)律的家族性ALS畢竟只占少數(shù)，目前最大的挑戰(zhàn)是研究散發(fā)性ALS患者，確定是哪些突變，讓這些患者的患病風(fēng)險(xiǎn)升高了。目前全世界的科研人員都在積極收集ALS患者的DNA樣本，對海量的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 近來多項(xiàng)國際性的研究比對了超過10000例ALS患者和超過20000例正常人，在基因組層面發(fā)現(xiàn)了很多差異，這些發(fā)現(xiàn)目前都進(jìn)入了新的研究階段。新技術(shù)也使收集遺傳數(shù)據(jù)變得簡單，一天之內(nèi)完成一個(gè)人的全基因組測序已成為現(xiàn)實(shí)，而且花費(fèi)不會(huì)超過1000美元。如果只測定所有外顯子的序列，會(huì)更加便宜快捷。 一旦列出了與ALS易感性相關(guān)的基因突變的黑名單，研究人員就可以探索ALS相關(guān)遺傳突變?yōu)槭裁茨軌蛟黾踊疾★L(fēng)險(xiǎn)。這些探索包括：
生物標(biāo)記物越來越多的研究顯示，導(dǎo)致ALS的真兇不僅僅是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的死亡，膠質(zhì)細(xì)胞在其中也起到了重要作用。膠質(zhì)細(xì)胞在腦內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量眾多，甚至超過了神經(jīng)元。它們可以發(fā)揮多種功能：有的為神經(jīng)元提供物理上的支撐，有的可調(diào)節(jié)腦內(nèi)環(huán)境，特別是神經(jīng)元和突觸周圍的液體。 近期關(guān)于SOD1突變小鼠的研究又有了驚人的發(fā)現(xiàn)：盡管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中存在毒性SOD1蛋白，但只要阻斷膠質(zhì)細(xì)胞中突變基因的合成，就可以延長小鼠的生存期。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元似乎是疾病的緣起，而前者與膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號傳導(dǎo)，則促進(jìn)了疾病的發(fā)展。膠質(zhì)細(xì)胞可能也會(huì)通過產(chǎn)生毒性因子加劇ALS，但科學(xué)家尚不清楚這種因子是什么，也不知道它們是如何發(fā)揮作用的。一旦這種（或這些）因子被探明，我們可以阻止其產(chǎn)生，或者阻止它們向運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳遞異常信號，這樣就能延緩或治愈ALS了。 在破譯ALS成因的研究中，科研人員也一直在尋找能夠幫助醫(yī)生評價(jià)疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記物。比如，目前已經(jīng)有研究試圖在易獲取的體液（如血液或腦脊液）中檢測C9ORF72基因編碼的異常重復(fù)蛋白，這些檢測手段將有助于疾病的早期診斷。其他研究則著眼于開發(fā)影像技術(shù)，以便在ALS患者腦內(nèi)的TDP-43蛋白團(tuán)塊攻擊運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之前及時(shí)檢測到它們，所有這些生物標(biāo)記物都可以作為評價(jià)臨床試驗(yàn)有效性的標(biāo)準(zhǔn)。 遺傳學(xué)和基因組學(xué)的快速發(fā)展以及新的生物標(biāo)記物的開發(fā)，使ALS研究進(jìn)入了精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代。在不遠(yuǎn)的未來，患者將依據(jù)ALS類型分組，接受特定的治療或預(yù)防。 婁滔，這個(gè)像天使一樣的姑娘，選擇口述遺囑，捐獻(xiàn)出自己的器官，并要求“將骨灰撒入長江，不給這個(gè)社會(huì)帶來任何負(fù)擔(dān)”。這份遺囑應(yīng)該是她留下的最珍貴的“禮物”。
婁滔很不幸，某種程度上說，她又是“幸運(yùn)”的，因?yàn)樗龅搅藷o數(shù)熱心人，遇到了不少伸手相助的人，也得到了全社會(huì)的傾情關(guān)注。 而在看不見的地方，還有很多漸凍癥患者不為人知，有的連醫(yī)藥費(fèi)都無法承受。值得一提的是，漸凍癥患者等來了好消息。 日前有媒體報(bào)道，自2017年9月1日起，唯一經(jīng)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)并驗(yàn)證可有效延長漸凍癥患者生存期的藥物—利魯唑陸續(xù)進(jìn)入全國16個(gè)省市的醫(yī)保乙類藥物目錄，新政策將極大地降低漸凍癥患者就醫(yī)的負(fù)擔(dān)，患者平均每年治療費(fèi)用可節(jié)省約41600元。 不讓漸凍癥患者以一己之力對抗困苦，這是政府部門和全社會(huì)的責(zé)任。通過醫(yī)保體制變革，讓漸凍癥患者感受到制度暖意，他們才更有力量向前。 參考文獻(xiàn)： 1、劉曉魯、樊東升.《環(huán)球科學(xué)》2017年7月號，第44-49頁 2、秦川.讓漸凍人活在溫暖的陽光中.北京青年報(bào) |
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