單位：1．保定市第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科；

2．河北醫(yī)科大學

肺癌是常見惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占85%。本病發(fā)現(xiàn)一般較晚，多數(shù)患者出現(xiàn)癥狀就診時已為中晚期，失去手術(shù)機會。手術(shù)治療的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高。免疫檢查點抑制劑出現(xiàn)前，肺癌的治療有手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療等方式，效果不佳。NSCLC患者對鉑類化療的反應(yīng)率僅在15%－30%之間。二線治療包括多西他賽、培美曲塞或表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑等藥物，中位生存期短，有顯著的藥物毒性，其反應(yīng)率低于25%。因大多數(shù)患者沒有表皮生長因子受體(EGFR)突變，不適用于分子靶向治療?；瘜W治療與血管生成抑制劑的聯(lián)合效果不佳。近年來免疫治療發(fā)展迅速，成為醫(yī)學研究的熱點之一。

程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

1.PD-1/PD-L1信號通路及作用機制

PD-1最早從小鼠T細胞雜交瘤中發(fā)現(xiàn)，有誘導(dǎo)細胞凋亡的作用，屬于CD28/CTLA-4家族成員。主要表達于活化的T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、單核細胞以及樹突狀細胞等。PD-1有PD-L1和程序性死亡配體-2(PD-L2)兩種配體，屬于B7蛋白家族。PD-1的主要配體是PD-L1，表達于惡性腫瘤細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、抗原呈遞細胞(APC)、巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞等多種細胞，PD-L2則僅表達于巨噬細胞和樹突狀細胞。PD-1在活化的T細胞表面誘導(dǎo)并防止免疫系統(tǒng)的過度刺激從而避免對正常組織的損傷。腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤細胞高表達PD-L1，PD-L1通過與PD-1結(jié)合，負性調(diào)節(jié)T細胞功能，同時抑制細胞因子產(chǎn)生，從而促進腫瘤的免疫逃逸。通過阻斷PD-1/PD-L1的結(jié)合，可恢復(fù)免疫細胞對腫瘤的有效免疫應(yīng)答。

免疫檢查點抑制劑通過負性調(diào)節(jié)免疫信號通路，降低腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，重新激活T細胞活性，將腫瘤細胞識別為“非自身”抗原，并將其與“自身”抗原區(qū)分開來，達到利用人體自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的目的。目前用于治療惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等多種腫瘤。

2.臨床用于治療非小細胞肺癌的PD-1/PD-L1抑制劑

2.1 Nivolumab

Nivolumab是完全人免疫球蛋白(Ig G4)抗PD-1的單克隆抗體，用于進展期非小細胞肺癌在使用含鉑類的標準一線化療方案失敗后，單一化療或聯(lián)合其它化療藥物治療，無需確定腫瘤中PD-L1表達水平。

Check Mate 057試驗招募了582名隨機接受Nivolumab或多西他賽的患者。與多西他賽相比，Nivolumab的總體生存率(OS)改善，Nivolumab治療組患者的OS為12.2個月，多西他賽治療組為9.4個月。

2.2 Pembrolizumab

Pembrolizumab是人體免疫球蛋白(Ig G4)抗PD-1的單克隆抗體，作為PD-L1表達≥50%的晚期NSCLC的一線治療和PD-L1表達≥1%的二線治療。

Keynote-010將1 034名患有NSCLC(所有組織學類型)和至少1%PD-L1表達的患者隨機分入Pembrolizumab或多西他賽治療中。接受Pembroli-zumab的兩個患者群生存率更高，該抗體OS(Pem-brolizumab組為10.4個月和12.7個月，而多西他賽為8.5個月)。在PD-L1表達高于50%OS的患者中，達到17.3個月。

2.3 Atezolizumab

Atezolizumab是PD-L1的單克隆抗體，作為二線治療，無需確定腫瘤中PD-L1表達水平。

Fehrenbacher等在晚期NSCLC患者中進行了一項開放隨機對照試驗，患者在一線化療后進展。在該試驗中，287名患者入組并隨機接受Atezoli-zumab或多西他賽治療。與多西他賽組相比，Atezolizumab組OS更長(12.6個月vs 9.7個月，危險比(HR)為0.73。隨著PD-L1的表達增加，可以看到生存率增加。

3.基于PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合治療

只有一小部分患者對單一的抗PD-1/PD-L1治療有效，約20%的患者獲得了持久的療效，很多治療有效的患者最終因耐藥性復(fù)發(fā)。

對抗PD-1/PD-L1治療中出現(xiàn)的耐藥問題，很大程度上限制了抗PD-1/PDL1抑制劑的應(yīng)用。研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑與其他藥物聯(lián)合治療，對比單一的免疫治療，有較好的治療效果。

2017年ASCO會公布了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合Indoleamine 2，3-dioxygenase(IDO)抑制劑的臨床數(shù)據(jù)，聯(lián)合方案可以將有效率提高到35%－50%，將控制率最高達到60%左右。

KEYNOTE-021(NCT02039674)評估Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞+卡鉑和培美曲塞+卡鉑作為一線化療方案治療進展期NSCLC，Pembroli-zumab顯著提高了治療的客觀緩解率(ORR)和無進展生存期(PFS)。

一些正在進行的臨床試驗驗證了Nivolumab在晚期NSCLC一線治療中的療效。Rizvi等于2016年9月發(fā)表了一線Nivolumab加鉑類化療隊列的結(jié)果。Nivolumab 10mg/kg加吉西他濱－順鉑，Nivolumab 10mg/kg加培美曲塞－順鉑，Nivolumab 10mg/kg加紫杉醇－卡鉑，Nivolumab 5mg/kg加紫杉醇－卡鉑的ORR分別為33%，47%，47%，43%。無論腫瘤細胞的PD－L1表達水平如何，都出現(xiàn)了應(yīng)答。

與化療相比，這些與自身免疫相關(guān)的毒性少，且不嚴重。研究結(jié)果顯示，年齡≥75歲的患者能夠獲得與年輕患者一樣多的免疫治療益處，而且沒有過多的毒性。

4.腫瘤對免疫反應(yīng)的評定

尋找可靠的生物標志物，這有助于確定哪些患者會從治療中受益，哪些患者耐藥。

4.1PD-L1表達

PD-L1表達水平，是目前臨床相關(guān)免疫療法預(yù)測的生物標志物，多項研究表明，在高表達PD-L1的腫瘤中具有更好的反應(yīng)。但是，在沒有或低表達PD-L1的一些患者中也存在顯著的反應(yīng)。使用PD-L1作為的預(yù)測和預(yù)后的生物學標記物有爭議。因個體差異和腫瘤異質(zhì)性等多因素影響，抗PD-L1免疫組織化學不一定能代表腫瘤的真實狀態(tài)。PD-L1作為預(yù)測生物標志物的使用面臨著許多問題，如不同的IHC臨界值，致癌性與誘導(dǎo)性PD-L1表達，腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，腫瘤與免疫細胞的染色以及評估的主觀性。

4.2腫瘤突變負荷(TMB)

在PD-1/PD-L1抑制劑中的療效預(yù)測作用在臨床研究中被證實。也有研究顯示，血漿中的TMB(bTMB)水平測量是穩(wěn)定的基于血液的測定法。采用兩個大型隨機分組的回顧性分析作為測試和驗證研究的試驗，表明bTMB可重復(fù)識別，提示高bTMB是臨床上可操作的生物標志物。

4.3在外周血中，不同免疫細胞類型的數(shù)量，如淋巴細胞，中性粒細胞和嗜酸性粒細胞可能影響其療效。

放射治療誘導(dǎo)的免疫源性細胞死亡可以促進免疫反應(yīng)，但淋巴細胞對放射治療敏感。研究表明免疫檢查點抑制劑治療開始時的嚴重淋巴細胞減少與多變量分析的死亡率增加相關(guān)。

4.4對于NSCLC，癌胚抗原和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶在循環(huán)腫瘤細胞中的高表達與對nivolumab的耐藥相關(guān)。

免疫治療的研究方興未艾，阻斷PD-1/PD-L1通路的免疫抑制劑，在NSCLC治療的臨床應(yīng)用，取得了較好的療效，進一步的效果，仍需進一步的研究?，F(xiàn)在依然面臨著很多問題需要解決:治療的適應(yīng)的人群，治療的劑量和療程，聯(lián)合治療方案的選擇和順序，療效和預(yù)后的預(yù)測和評定，治療中出現(xiàn)的耐藥和免疫相關(guān)性毒副作用的處置等。這都需要更多的臨床研究為治療提供依據(jù)。

節(jié)選自：臨床肺科雜志 2019 年 6 月 第 24 卷第 6 期

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