作者 中日友好醫(yī)院 代華平教授

中華醫(yī)學會呼吸病學分會常委兼間質性肺疾病學組組長

中國呼吸醫(yī)師協(xié)會常委兼總干事

中國呼吸醫(yī)師協(xié)會間質性肺疾病工作委員會主任委員

IPF是一類以進行性的、局限于肺部的、以肺纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊?，其發(fā)病機制尚不明確。病理上呈現(xiàn)普通間質性肺炎（UIP）的組織學征象，肺功能顯示限制性通氣障礙和（或）換氣障礙。流行病學調查顯示，IPF的中位生存期約為2~3年，五年生存率不足30%，甚至比某些癌癥的生存率都低。近年來，IPF 發(fā)病率與患病率呈上升趨勢，而與之不相稱的是醫(yī)生和公眾對IPF的總體認知率低，導致患者就醫(yī)晚，漏診和誤診率高。除了診斷困難，目前IPF的主要治療方法包括肺康復、氧療、肺移植等，缺乏有效的治療藥物。

尼達尼布是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），同時作用于血小板源性生長因子受體（PDGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）3個靶點，通過競爭性與這些受體結合，尼達尼布能夠阻止下游信號傳導，抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉化，減緩IPF的疾病進展?，F(xiàn)將尼達尼布在IPF領域發(fā)揮的治療作用、研究證據(jù)、指南推薦以及為中國患者帶來的獲益整理如下，以期為今后臨床實踐奠定充分的理論基礎。

循證研究結果證實尼達尼布獨特優(yōu)勢

顯著延緩肺功能下降，止住IPF患者“無法呼吸的痛”

TOMORROW研究以及INPULSIS研究匯總分析中，納入了1231例IPF患者，對用力肺活量（FVC）年下降率、首次急性加重時間、基于基線圣喬治呼吸問卷（SGRQ）評分的變化及52周內死亡率進行匯總和薈萃分析，從而探索尼達尼布與安慰劑治療IPF患者的有效性及安全性 。

結果顯示，與接受安慰劑治療的患者相比，三項研究均一致顯示，尼達尼布可以顯著減緩患者FVC年下降率約50%（分別為52%、45%和68%）。并且在不同特征的患者人群中，尼達尼布均能有效延緩FVC下降。

同時，研究結果也證實，尼達尼布可持續(xù)改善患者肺功能，尼達尼布治療組與安慰劑組的FVC自基線處平均變化在早期即開始分離，這一效果在3個月時已顯現(xiàn)，并在第52周時肺功能持續(xù)具有顯著差異，可達110 ml~140 ml。

在INPULSIS研究中，與安慰劑相比，尼達尼布治療后肺功能改善或下降減緩的患者更多。

降低患者急性加重發(fā)生風險

INPULSIS-1和INPULSIS-2匯總分析結果顯示，經(jīng)獨立審查委員會盲態(tài)下裁定，與安慰劑相比，尼達尼布顯著降低確認或疑似急性加重發(fā)生風險為68%，風險比（HR）為0.32[95%可信區(qū)間（CI）為0.16~0.65]，P=0.0010。

TOMORROW研究和INPULSIS研究的匯總分析顯示，尼達尼布顯著降低IPF患者急性加重發(fā)生風險達47%，HR為0.53（95%CI為0.34~0.83），P=0.0047。

此外，一項薈萃分析共納入12項針對藥物治療IPF的隨機對照臨床研究。結果顯示，尼達尼布是唯一能夠顯著降低IPF患者急性加重風險的抗纖維化藥物。

降低IPF患者死亡風險，延長患者預期壽命

TOMORROW研究以及INPULSIS研究的匯總分析還顯示，尼達尼布能夠顯著降低治療期間IPF患者的死亡風險達43%，HR為0.57（95%CI為0.34~0.97），P=0.0274。另外一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析，納入吡非尼酮、尼達尼布或N-乙酰半胱氨酸治療IPF的共10項臨床隨機對照研究，以期綜合評估治療方案的療效與安全性。結果顯示，僅尼達尼布顯著降低IPF患者的死亡風險。相比安慰劑，尼達尼布可顯著降低患者的全因死亡率和呼吸系統(tǒng)相關死亡率。

而針對于患者生存的數(shù)據(jù)，納入六項研究[為期52周的TOMORROW研究及其開放標簽延長試驗、為期52周的INPULSIS-1和INPULSIS-2研究及其開放標簽延長試驗（INPULSIS-ON）、至少6個月的有安慰劑對照及隨后長達12個月的開放標簽階段的Ⅲb期研究]的數(shù)據(jù)，根據(jù)韋伯（Weibull）分布評估患者死亡時間，預測接受尼達尼布治療患者中位生存期為8.5年，而安慰劑組患者為3.3年。

安全性與耐受性良好，為患者治療“保駕護航”

在TOMORROW研究以及INPULSIS研究這三項臨床試驗中，尼達尼布表現(xiàn)出了較為一致的安全性。

最常見不良事件是胃腸道癥狀，嚴重程度一般為輕度或中度，大部分腹瀉事件發(fā)生在治療的最初3個月內，研究中5%的患者因腹瀉事件停藥。在保證藥物治療療效的情況下，尼達尼布治療IPF患者的耐受性良好，這些為臨床醫(yī)生給予患者藥物治療提供了信心，同時能夠提高患者對藥物治療的耐受性，進而增強依從性，保障藥物治療療效的充分發(fā)揮，形成良性循環(huán)。

國內外指南共識推薦，進一步強化標準治療地位

2015年7月，美國胸科學會（ATS）聯(lián)合歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）以及拉丁美洲胸科學會（ALAT）共同發(fā)布了IPF臨床實踐指南，ATS/ERS/JRS/ALAT官方臨床實踐指南中首次明確地推薦了尼達尼布用于治療IPF。

2016年6月，中華醫(yī)學會呼吸病學分會間質性肺疾病學組發(fā)表了《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》，其中指出尼達尼布能夠顯著減少IPF患者FVC下降的絕對值，一定程度上緩解疾病進展，被推薦用于IPF治療。

2019年，尼達尼布同樣作為國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《罕見病診療指南（2019年版）》中的IPF治療推薦用藥。

由此可見，目前尼達尼布的藥物作用機制明確，具有精準的分子靶向作用，也是唯一被國際指南、國內共識和2019國家罕見病診療指南推薦的治療間質性肺疾?。↖LD）的靶向藥物。

標準治療用藥進入中國臨床實踐，為IPF患者帶來更多治療選擇與獲益

目前，多項國際多中心的臨床研究均包含中國患者。在尼達尼布的Ⅲ期注冊試驗INPULSIS研究中，共納入了全球1066例IPF患者，中國共16家醫(yī)院參加其中，不僅貢獻了占全球1/10的病例數(shù)（101例），并且中國患者在臨床研究中的有效性、安全性結果與整體研究人群中觀察到的特征基本保持一致，且對藥物的反應趨勢更好。

具體數(shù)據(jù)顯示，尼達尼布治療中國IPF患者能夠降低其FVC年下降率約為50%，且在治療3個月后，F(xiàn)VC較基線處變化趨于穩(wěn)定，而總人群卻呈略微下降趨勢。

尼達尼布在我國的上市申請在2017年4月獲原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）承辦受理，2017年6月被列入優(yōu)先審評，并于2017年獲批用于我國IPF患者治療，僅歷時5個月時間。該藥物的正式獲批上市，對我國的IPF患者和呼吸科醫(yī)生來說都是振奮人心的好消息。這不僅能夠為患者帶來更多的治療選擇和生存獲益，也為呼吸領域醫(yī)生提供了有力的治療武器。

除了已完成、仍進行中的治療IPF的Ⅱ/Ⅲ期試驗及延長試驗，中國還參與了當前正在進行中的尼達尼布更多的全球Ⅲ期研究，如治療罕見病系統(tǒng)性硬化病相關間質性肺疾?。⊿Sc-ILD）、治療進行性纖維化性間質性肺疾?。≒F-ILD）的研究，旨在為ILD患者帶來福音。

IPF治療藥物選擇非常有限，尼達尼布通過循證研究證據(jù)與指南共識的推薦，被認定為“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥”而獲得優(yōu)先審評，解決了臨床實踐對IPF治療藥物的迫切需求。該藥物在極短時間內于中國獲批上市，正式進入臨床。

據(jù)悉，尼達尼布已被納入我國個別省的大病醫(yī)保目錄，為此我們呼吁，能夠盡快推進將尼達尼布納入國家醫(yī)保目錄的進程，從而減輕IPF患者的經(jīng)濟負擔，惠及更多患者，為IPF患者帶來生命的希望。

全文將同時刊發(fā)于2019年4月18日《中國醫(yī)學論壇報·醫(yī)保特刊》E7版 編輯劉芊