2019年6月27日，來自紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Thales Papagiannakopoulos和 Michele Pagano團隊在Cell雜志上發(fā)表了題為：Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1的文章。他們的研究結(jié)果表明Nrf2能夠通過抑制Bach1的降解導(dǎo)致肺癌的轉(zhuǎn)移。

在所有的癌癥中，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高惡性腫瘤【1】。因此對肺癌相關(guān)機制的研究具有重要的理論和臨床意義。在肺癌轉(zhuǎn)移過程中，癌細胞代謝增強，而代謝增強的同時也導(dǎo)致了活性氧產(chǎn)生增加。為了維持細胞氧化穩(wěn)態(tài)，約30%的非小細胞肺癌（NSCLC）中抗氧化基因轉(zhuǎn)錄增加。

抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄增加，一方面是通過獲取更穩(wěn)定的Nrf2突變體（Nrf2是細胞抗氧化程序的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子），另一方面是通過失活負調(diào)控因子【2】。Keap1是一種依賴于Cul3的泛素連接酶（CRL3），在生理條件下，它起著降解Nrf2的功能【3】。在氧化壓力條件下，Keap1-Nrf2的結(jié)合受到抑制，Nrf2因此得以穩(wěn)定。

眾所周知，轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因之一。肺腺癌（LUAD）是NSCLC的一個亞型，具有高度轉(zhuǎn)移性，約22%的患者在診斷時表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，57%的患者表現(xiàn)為遠端轉(zhuǎn)移。Keap1的突變和LUAD晚期轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后相關(guān)，表明Keap1的缺失可能在轉(zhuǎn)移相關(guān)的級聯(lián)反應(yīng)中扮演重要角色【4-6】。

研究人員在KP（Kras^LSL-G12D/+; p53^flox/flox）小鼠中敲低Keap1（KPK）發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)一致，Keap1敲低可導(dǎo)致細胞侵襲、轉(zhuǎn)移增強，同時激活Bach1（BTB domain and CNC Homology 1）和血紅素氧合酶-1（Ho1）的轉(zhuǎn)錄。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Bach1是細胞內(nèi)的血紅素分子傳感器，能夠跟隨著血紅素水平的波動來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。血紅素通過和許多不活躍的Apo-蛋白相互轉(zhuǎn)移產(chǎn)生功能性的血紅蛋白，在各種生物化學(xué)反應(yīng)中發(fā)揮作用【7】。大多數(shù)的氧化應(yīng)激都會引起血紅素從血紅蛋白中釋放，導(dǎo)致更多的氧化應(yīng)激，因為游離的血紅素催化大量自由基產(chǎn)生，細胞通過多種機制避免游離血紅素的促氧化作用，尤其是通過快速誘導(dǎo)Ho1分解游離血紅素【8】。

Bach1，Nrf2和Mafs轉(zhuǎn)錄因子，共同調(diào)控Ho1和其它抗氧化基因的表達【9,10】。Bach1與Mafs形成異二聚體，從而抑制Mafs的識別因子結(jié)合。在氧化壓力下，Nrf2因為Keap1的失活而得以積累，而游離血紅素的升高促進Bach1依賴于蛋白酶體降解【11】。Nrf2可與Mafs形成異二聚體，誘導(dǎo)包括Ho1在內(nèi)的抗氧化靶基因的轉(zhuǎn)錄激活【12】。值得注意的是，除了在Maf-Nrf2通路中發(fā)揮作用外，Bach1還通過激活關(guān)鍵轉(zhuǎn)移基因的轉(zhuǎn)錄促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移【13-15】。結(jié)果證實，Keap1缺失之后，是通過誘導(dǎo)Nrf2依賴的Ho1的表達來促進Bach1的積累（圖1）。

圖1. Keap1的缺失通過誘導(dǎo)Nrf2依賴的Ho1表達來促進Bach1的積累

那么Bach1的降解具體是由哪一個分子介導(dǎo)的呢？作者通過Co-IP實驗證實是Fbxo22和Bach1直接相互作用。Fbxo22是CRL1泛素連接酶復(fù)合物的一個底物受體。作者證實了它是參與血紅素水平導(dǎo)致的Bach1清除的具體分子。作者進一步驗證了Fbxo22缺失，會導(dǎo)致Bach1的轉(zhuǎn)錄程序并促進細胞遷移。而過表達Fbxo22或抑制Ho1則會阻止Bach1驅(qū)動的肺癌轉(zhuǎn)移（圖2）。

圖2.過表達Fbxo22或抑制Ho1阻止Bach1驅(qū)動的肺癌轉(zhuǎn)移

該篇文章表明，靶向血紅素途徑的藥物，對Keap1-Nrf2途徑發(fā)生改變的LUAD患者，尤其是對那些需要阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的患者來說，可能預(yù)示著一種新的治療藥物的出現(xiàn)。因此，Keap1突變型LUAD腫瘤中的這種機制的發(fā)現(xiàn)，可能為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移提供了新的治療方案。

同期Cell上發(fā)表了瑞典哥德堡大學(xué)的Volkan I. Sayin和瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Martin O. Bergo團隊相似的研究成果。

他們的研究發(fā)現(xiàn)長期補充抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸和維生素E將會促進kras驅(qū)動的肺癌轉(zhuǎn)移?？寡趸瘎┩ㄟ^降低游離血紅素水平并穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子Bach1來促進肺癌轉(zhuǎn)移。而Bach1則通過激活Hexokinase 2和GAPDH的轉(zhuǎn)錄，增加葡萄糖攝取、糖酵解速率和乳酸分泌，從而促進小鼠和人肺癌細胞依賴于糖酵解的轉(zhuǎn)移。

原文鏈接：

https:///10.1016/j.cell.2019.06.003

https:///10.1016/j.cell.2019.06.005

來源:BioArt

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