既往回顧性分析,Ⅰ期和Ⅱ期研究提示對于可手術(shù)Ⅰ期NSCLC，SABR可取得接近手術(shù)的療效。2015年發(fā)表在柳葉刀腫瘤上一項(xiàng)2個(gè)研究匯總，對比SABR和肺葉切除在可手術(shù)Ⅰ期NSCLC的Ⅲ期隨機(jī)研究，分別是MD. Anderson癌癥中心發(fā)起的國際多中心臨床研究（STARS）和荷蘭開展的全國多中心臨床研究（ROSEL）。58例入組，手術(shù)組及SABR組的3年OS分別為79%和95%；3年無復(fù)發(fā)生存率分別是80%和86%。SABR組中3級毒性反應(yīng)發(fā)生率較手術(shù)組低。結(jié)果提示SABR在可手術(shù)Ⅰ期患者中應(yīng)用的耐受性好，OS可能要優(yōu)于手術(shù)，可作為可手術(shù)Ⅰ期NSCLC的重要治療選擇。然而，該研究也引起了廣泛的關(guān)注和質(zhì)疑。問題主要是：提前終止的臨床研究匯總分析；入組病例太少；部分患者無病理；部分患者病理分期、淋巴結(jié)分期和手術(shù)指征不明確；手術(shù)組中非腫瘤相關(guān)死亡率高、胸腔鏡手術(shù)使用率低；隨訪期短；手術(shù)組療效與歷史對照比較偏低等。盡管存在以上問題，勿庸置疑的是該研究給我們帶來了更多的啟示。SABR副作用小，具有不差于手術(shù)的療效，因目前臨床證據(jù)可能存在樣本量限制和選擇性偏倚，仍需要更大樣本的隨機(jī)研究。該研究另一貢獻(xiàn)在于為進(jìn)一步開展此類研究具備了倫理基礎(chǔ)；患者及家屬參與研究的依從性顯著提高。目前，美國、英國和中國正開展更大樣本的Ⅲ期研究對比SABR和手術(shù)的療效差異；同時(shí)，SABR需要在高水平技術(shù)平臺(tái)上實(shí)施，不同放療技術(shù)實(shí)施的SABR療效差異以及SABR的患者選擇和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移管理問題是進(jìn)一步個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的方向。

        PORT對R1/R2切除患者的價(jià)值得到證實(shí)  2015年JCO上一項(xiàng)大樣本回顧性研究結(jié)果提示PORT對不完全切除NSCLC能提高生存療效，病例資料來自美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB），選擇2003-2006年1304例Ⅱ～Ⅲ期pN0-2 NSCLC接受肺葉或全肺切除、不完全切除者進(jìn)入生存分析，PORT組和未放療組的中位生存時(shí)間分別是33.5月和23.7月，5年OS分別是32.4%和23.7%，多因素顯示PORT組相比未放療組降低20%死亡風(fēng)險(xiǎn)，PORT在各N分期亞組中均有明顯生存獲益。該研究結(jié)果說明并驗(yàn)證了若手術(shù)切除狀態(tài)為R1或R2切除，無論N分期的狀態(tài)，PORT實(shí)施具有生存獲益的價(jià)值。

        PORT對R0切除pN2期患者的價(jià)值更加明確  若在手術(shù)完全切除狀態(tài)下，既往臨床研究發(fā)現(xiàn)若不行臨床期別的區(qū)分來實(shí)施PORT，并未發(fā)現(xiàn)有臨床療效提高；若針對Ⅲa（N2）期患者，即使手術(shù)完全切除的狀態(tài)下，PORT具有生存獲益的可能。2015年發(fā)表在JCO上一項(xiàng)來自NCDB研究分析，4971例患者中接受PORT共1850例，在平衡了預(yù)后因素的影響后，結(jié)果顯示對這組經(jīng)輔助化療的pN2期患者，PORT能夠提高OS。但根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，pN2患者完全手術(shù)切除術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是30%～40%，將這部分局部區(qū)域復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群篩選出來，從而指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)PORT的實(shí)施仍是我們后續(xù)研究的方向。

        Ⅲa（N2）的新輔助放療的價(jià)值仍有爭議  Ⅲa（N2）的新輔助治療中，關(guān)于新輔助化療的地位是比較確切的。而新輔助放療的價(jià)值一直是爭議較多的問題。來自于歐洲多中心的SAKK16/00研究給我們提供更多需要思考的空間。該研究比較兩種不同新輔助治療（新輔助化療 vs 新輔助化療聯(lián)合放療的序貫治療）對Ⅲa（N2）期是否存在療效差異。結(jié)果顯示毒副反應(yīng)方面兩組無顯著差異。新輔助化放序貫治療的臨床療效并不優(yōu)于新輔助化療組。但該研究也存在一定局限性：樣本量相對小，統(tǒng)計(jì)效力存在欠缺；新輔助治療中放療參與組采用化放療序貫治療而非同步放化療；采用的化療方案劑量高，導(dǎo)致放療完成程度差，如此高的化療劑量并不適合中國人群，故在中國人群難以重現(xiàn)；參與中心多，時(shí)間跨度11年，面臨放療質(zhì)量控制、質(zhì)量保障的擔(dān)憂；由于N2患者手術(shù)參與價(jià)值并不肯定，以基于手術(shù)為基礎(chǔ)的臨床綜合性治療是否能夠找到最佳綜合治療策略仍步履艱難。

        手術(shù)參與的價(jià)值仍未明確 2015年JCO報(bào)道了ESPATUE研究結(jié)果，該Ⅲ期臨床研究入組可手術(shù)的Ⅲa（N2）期和部分ⅢB期患者，經(jīng)誘導(dǎo)化療和超分割同步放化療后，評估根治性手術(shù)和根治性同步放化療的療效。結(jié)果提示這兩種治療策略的療效無顯著性差異。該研究由于患者入組慢等原因而提前終止，但值得肯定的是采用這兩種治療模式5年OS均維持在40%以上。因此，這兩種綜合治療策略均可用于Ⅲ期患者。

        同步放化療仍是治療的核心，但提高療效困難重重  對于局部晚期NSCLC若內(nèi)科和腫瘤條件適合，其標(biāo)準(zhǔn)和核心治療是放化療同步治療。若無法耐受同步化放療，序貫化放療優(yōu)于單純放療，若無法耐受化放療綜合性治療，單純放療是標(biāo)準(zhǔn)治療。

        鞏固化療的價(jià)值并不明確現(xiàn)有證據(jù)并不支持在化放療同步治療之前加誘導(dǎo)化療和之后加鞏固化療能提高患者生存療效。2015年JCO發(fā)表一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示對于局部晚期、不可手術(shù)的Ⅲ期患者，同步放化療后加鞏固化療較單純同步放化療未進(jìn)一步提高臨床療效。

        最佳放療劑量強(qiáng)度是研究熱點(diǎn)  RTOG 0617在常規(guī)分割條件下將放療物理劑量由60 Gy提高到74 Gy并未提高同步放化療的療效。然而，在新放療技術(shù)條件下，局部晚期患者同步放療劑量遞增研究的探索仍在繼續(xù)，是2015年美國放射腫瘤協(xié)會(huì)大會(huì)（ASTRO）熱點(diǎn)問題。

        化療方案的選擇是臨床關(guān)心問題  VP-16+DDP（EP）和泰素＋卡鉑（PC）仍是目前與放療同步應(yīng)用最常見的化療方案。來自于美國退伍軍人健康登記系統(tǒng)信息顯示：EP與PC生存療效相似，但EP同步應(yīng)用副反應(yīng)大。2015年WCLC報(bào)道關(guān)于同步化療方案療效的系統(tǒng)綜述提示：EP和PC方案療效相當(dāng)，EP血液學(xué)毒性較PC高，但3/4級食管炎和肺炎發(fā)生率上無差異。近期一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示培美曲塞同步放療應(yīng)用有效，且與鉑類聯(lián)合足量應(yīng)用是安全的。Proclaim研究結(jié)果顯示，培美曲塞+DDP聯(lián)合放療加單藥鞏固化療有延長PFS趨勢且藥物相關(guān)3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率低，但經(jīng)濟(jì)成本相對提高，但遺憾的是總體上仍是陰性結(jié)果。

        在單發(fā)或轉(zhuǎn)移灶≤3個(gè)腦轉(zhuǎn)移的治療中，立體定向放射外科（SRS）或手術(shù)（S）是重要的局部治療手段和方法。對于SRS或手術(shù)后是否需要輔助全腦放療（WBRT），主要有兩項(xiàng)研究結(jié)果的報(bào)道。來自于歐洲的一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示對于1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶患者，術(shù)后或SRS后輔助WBRT能夠減少顱內(nèi)復(fù)發(fā)，但未能轉(zhuǎn)換成生存獲益。來自于美國N0574試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，SRS后輔助WBRT治療與對照組相比能夠提高顱內(nèi)腫瘤控制水平，伴有一定程度回憶功能的影響，但并未提高OS。根據(jù)目前證據(jù)：①S+WBRT或SRS+WBRT組較單純WBRT組有更高的顱內(nèi)腫瘤控制和更長的OS，特別是對于單發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移患者；②雖然S+WBRT或SRS+WBRT組較單純S或SRS組有更高的顱內(nèi)腫瘤控制，但是OS并未延長。因此，針對顱內(nèi)單發(fā)或腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤3個(gè)的治療，SRS仍是核心治療。

        近來，研究顯示放療除作用于局部受照射的腫瘤組織外，還能對遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移腫瘤組織產(chǎn)生抑制作用。局部腫瘤受射線照射后，對免疫系統(tǒng)的影響似乎是這一效應(yīng)的推動(dòng)者。2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)局部放療聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）應(yīng)用能觀察到遠(yuǎn)離放療區(qū)域的腫瘤退縮，該研究先后納入共70例具有至少3個(gè)轉(zhuǎn)移灶的實(shí)體瘤患者，某個(gè)轉(zhuǎn)移灶接受放療并同時(shí)接受GM-CSF。研究顯示聯(lián)合治療的安全性、耐受性良好。發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)者對比未發(fā)生者，總生存期顯著延長。但GM-CSF促進(jìn)放療遠(yuǎn)隔效應(yīng)作用的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。2015年Nature報(bào)道提示將免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑聯(lián)合放療，將取得更顯著的療效，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗體和放療，可以通過不同的，非重復(fù)性的機(jī)制，有效地促進(jìn)抗腫瘤免疫。但臨床實(shí)踐中，放療聯(lián)合免疫治療面臨著很多挑戰(zhàn)，如最佳組合、最佳時(shí)機(jī)、分割模式、總劑量、照射部位以及適合治療的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)等。因此，放療聯(lián)合免疫治療是值得探索的重要方向。