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作者：彭健宏 潘志忠
三、放化療模式 1．在同步放化療前使用誘導(dǎo)化療的療效：
除了嘗試更為強(qiáng)烈的聯(lián)合方案，新輔助化療的時(shí)機(jī)似乎更值得關(guān)注。首先，在新輔助放療前，通常需要2周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)進(jìn)行放療的評(píng)估和計(jì)劃的制定。在這段放療前的等待期中，能否給予額外的誘導(dǎo)化療來(lái)爭(zhēng)取獲得更好的腫瘤退縮，從而進(jìn)一步增強(qiáng)放化療效果呢？較早前的一項(xiàng)英國(guó)二期臨床研究納入了105例經(jīng)MRI定義為'高危'的LARC患者，經(jīng)過(guò)CapeOX方案誘導(dǎo)化療及同步放化療后，88.6%（93/105）的患者獲得了R0切除，20%（21/105）獲得pCR，3年P(guān)FS及OS分別為68%和83%；因此，研究者認(rèn)為，直腸癌術(shù)前放化療前加入誘導(dǎo)化療是值得推薦的，近期及遠(yuǎn)期的臨床效果較為滿(mǎn)意，并且安全性可接受[27]。西班牙的GCR-3二期臨床研究把108例患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組采用CapeOX誘導(dǎo)化療+CapeOX同步放化療+手術(shù)切除，對(duì)照組則采用CapeOX同步放化療+手術(shù)切除+術(shù)后CapeOX輔助化療；結(jié)果顯示，雖然誘導(dǎo)化療并未改善生存，但卻減少了3~4度化療不良反應(yīng)（19%比54%，P= 0.0004）[21]。雖然直腸癌同步放化療治療中誘導(dǎo)化療可能獲得一定的臨床療效，但目前尚處于研究性質(zhì)，故暫不建議常規(guī)推薦。
2．同步放化療后術(shù)前的鞏固化療： 患者在同期放化療結(jié)束后，同樣需要等待6~8周的時(shí)間再接受手術(shù)切除，通常在這段等待期間，患者不接受任何抗腫瘤治療。那么能否在這期間進(jìn)行鞏固化療，爭(zhēng)取進(jìn)一步根除放療殘存腫瘤細(xì)胞，降低圍手術(shù)期轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呢？北美一項(xiàng)二期非隨機(jī)對(duì)照研究嘗試在局部晚期直腸癌患者接受同期新輔助放化療4周后，分別再進(jìn)行2、4、6周期的mFOLFOX6方案（奧沙利鉑+四氫葉酸鈣+5-FU）鞏固化療，與沒(méi)有鞏固化療的對(duì)照組對(duì)比，試驗(yàn)組可獲得更高的pCR率（38%比18%，P= 0.011）；但化療不良反應(yīng)也隨著放化療后化療周期的遞增呈增加趨勢(shì)，而且該研究并未提供有關(guān)患者長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)[28]。因此，放化療后是否有必要進(jìn)行鞏固化療以及化療多少周期較為適合，有待更多的隨機(jī)對(duì)照研究確定。
3．'三明治'聯(lián)合化療方式： 所謂'三明治'聯(lián)合化療方式是在新輔助放療前進(jìn)行誘導(dǎo)化療、放療期間同期化療、以及放療結(jié)束后等待手術(shù)期間進(jìn)行鞏固化療的聯(lián)合化療。該化療模式結(jié)合了同步放化療對(duì)腫瘤退縮的效果，以及誘導(dǎo)和鞏固化療對(duì)全身微轉(zhuǎn)移灶控制的優(yōu)點(diǎn)，有望進(jìn)一步提高病理緩解率，減少?gòu)?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為探索'三明治'聯(lián)合化療方式在直腸癌術(shù)前放化療中的作用，本中心近年開(kāi)展了一項(xiàng)單中心的二期臨床試驗(yàn)，即在放療前給予第1程XELOX方案誘導(dǎo)化療，放療期間進(jìn)行第2和3程化療，接著在等待手術(shù)的間歇給予第4程鞏固化療；近期結(jié)果顯示，42.2%的患者獲得pCR，全部患者完成了計(jì)劃的化療及放療劑量，耐受性良好，無(wú)死亡事件發(fā)生[29]。鑒于其良好的近期療效，該研究的長(zhǎng)期生存結(jié)果值得期待。
4．單純化療代替術(shù)前同步放化療： 對(duì)于局部低危直腸癌患者，術(shù)前常規(guī)放化療雖然也能獲得滿(mǎn)意的局部控制率，然而近期及遠(yuǎn)期放化療毒性也隨之增加，能否應(yīng)用一種更加低毒安全的方式替代現(xiàn)行的術(shù)前同步放化療？鑒于放療后組織水腫，且增加術(shù)后吻合口瘺及傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者開(kāi)始探索不含放療的新輔助化療用于LARC的可行性[30]。美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心開(kāi)展的一項(xiàng)單中心二期臨床研究，納入了32例LARC患者，術(shù)前使用FOLFOX方案（奧沙利鉑+四氫葉酸鈣+5-FU）6個(gè)周期，并在第1~4周期聯(lián)合貝伐單抗，結(jié)果顯示，其中8例（25%）獲得pCR，全部患者均獲得R0切除，4年局部復(fù)發(fā)率為0，4年DFS為84%[31]。最近日本的CORONA一期研究對(duì)41例高危直腸癌患者采用圍手術(shù)期單純XELOX方案（術(shù)前和術(shù)后各4程），近期結(jié)果顯示：pCR率為12.2%，僅發(fā)現(xiàn)56.7%和52.5%的LARC獲得了N分期和T分期降期；因此，研究者認(rèn)為，對(duì)于T4b或局部高?；颊撸谀[瘤退縮對(duì)手術(shù)很重要的情況下，推薦常規(guī)術(shù)前同步放化療[32]。
為證實(shí)術(shù)前單純化療與術(shù)前同步放化療有同樣的療效且更加安全，本中心最近開(kāi)展了一項(xiàng)局部低危直腸癌術(shù)前新輔助治療的三期隨機(jī)對(duì)照研究，試驗(yàn)組術(shù)前給予4程XELOX方案化療，對(duì)照組術(shù)前則使用標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療（長(zhǎng)程放療同期卡培他濱化療）；主要終點(diǎn)是3年DFS，次要終點(diǎn)是5年OS、近期腫瘤退縮程度以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。期待該研究結(jié)果能為局部低危直腸癌患者提供高效而低毒的治療方案，以提高其近期及遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。
5．短程放射治療： 與常規(guī)長(zhǎng)程放療相比，術(shù)前短程放療具有經(jīng)濟(jì)、操作簡(jiǎn)單和依從性好等優(yōu)點(diǎn)，在北歐一直備受青睞，成為治療Ⅱ~Ⅲ期直腸癌的主要放療模式?，F(xiàn)行的短程放療方案主要采取大分割短程放療后立即手術(shù)，但其完全病理學(xué)應(yīng)答率較低，pCR率僅為0.7%[33]。已有研究報(bào)道，通過(guò)延長(zhǎng)短期放療后手術(shù)時(shí)間，提高短程放療在術(shù)前新輔助治療的應(yīng)用價(jià)值。瑞典的Stockholm三期臨床研究納入545例患者，隨機(jī)分為3組，分別為短程放療后立即手術(shù)組、短程放療后延遲手術(shù)組以及長(zhǎng)程放療后手術(shù)組；研究中評(píng)估了462例患者手術(shù)標(biāo)本的腫瘤退縮程度，結(jié)果顯示，與短程放療立即手術(shù)組對(duì)比，延遲手術(shù)患者無(wú)論是術(shù)后T分期還是N分期都更低（P <>P= 0.001）[34]。然而，目前尚缺乏短程放療后延長(zhǎng)手術(shù)與常規(guī)長(zhǎng)程放化療進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。日本的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，短程放療后延長(zhǎng)手術(shù)29 d，可獲得與標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)程放化療類(lèi)似的3年DFS（83.8%比78.3%，P= 0.687）和OS（83.8%比78.3%，P= 0.833）[35]。澳大利亞的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了短程放療立即手術(shù)與長(zhǎng)程放療延遲手術(shù)的長(zhǎng)期生存結(jié)果，中位隨訪(fǎng)5.9年后，接受兩種手術(shù)方式的3年局部復(fù)發(fā)率、5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；晚期放療不良反應(yīng)發(fā)生率也無(wú)明顯差別（5.8%比8.2%，P= 0.53）[36]。提示，短程放療立即行手術(shù)者，其長(zhǎng)期臨床療效與常規(guī)長(zhǎng)程放療相當(dāng)。由此推斷，與常規(guī)放療相比，短程放療似乎也能提高有效的局部控制率，而且不影響總體生存，因此，對(duì)于不能耐受標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)程放化療的患者可能是合適的選擇；但常規(guī)短程放療后會(huì)立即手術(shù)，幾乎不會(huì)帶來(lái)腫瘤退縮，對(duì)于局部腫瘤較大或T4b期病例，可嘗試給予短程放療后延遲4~8周再手術(shù)，可以獲得與同步放化療相似的腫瘤退縮[34]。
四、同步放化療后臨床完全緩解患者的處理策略 目前，LARC患者術(shù)前放化療后即使達(dá)到臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），大部分外科專(zhuān)家仍選擇直腸腫瘤根治性切除。根治性手術(shù)仍視為一個(gè)較為安全的選擇，因?yàn)閏CR并不等于pCR，pCR必須獲得病理學(xué)的證實(shí)；其次復(fù)發(fā)后挽救治療未必獲得根治性切除；此外，目前仍缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)支持。雖然根治性手術(shù)使腫瘤學(xué)治療安全性得到了保障，但也會(huì)帶來(lái)相應(yīng)的術(shù)后并發(fā)癥，甚至有一定死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，直腸癌術(shù)前放化療獲得cCR后放棄手術(shù)，而只采取嚴(yán)密隨訪(fǎng)觀(guān)察的方式，能否獲得與根治性手術(shù)同樣的生存效果呢？對(duì)于這一疑問(wèn)，巴西Habr-Gama等[27]的研究納入265例初診無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的LARC患者，給予標(biāo)準(zhǔn)新輔助放化療方案后，采用直腸鏡病理活檢、胸部X線(xiàn)片及腹盆CT檢查評(píng)價(jià)直腸病灶的退縮情況；如上述檢查均提示無(wú)腫瘤殘留，則認(rèn)為患者達(dá)到cCR，并對(duì)該組患者進(jìn)行嚴(yán)密的臨床隨訪(fǎng)觀(guān)察。研究中有71例患者獲得cCR而接受隨訪(fǎng)觀(guān)察，其余186例均接受手術(shù)治療；手術(shù)患者中有22例術(shù)后病理證實(shí)為pCR。比較cCR和pCR患者的5年OS發(fā)現(xiàn)，前者明顯優(yōu)于后者（100%比88%，P= 0.01）。中位隨訪(fǎng)57個(gè)月后，研究結(jié)果顯示，非手術(shù)組與手術(shù)組5年DFS相似（92%比83%，P= 0.09）。提示，獲得cCR的LARC患者，由于復(fù)發(fā)率不高，立即手術(shù)可能不是最佳治療選擇，但即使復(fù)發(fā)，也有成功挽救的治療措施。
荷蘭的一項(xiàng)前瞻性研究采用更加全面嚴(yán)格的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)從192例經(jīng)術(shù)前放化療的直腸癌中挑選出21例（11%）cCR患者，進(jìn)行25個(gè)月的嚴(yán)密隨訪(fǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有1例出現(xiàn)了腸腔內(nèi)局部復(fù)發(fā)，該患者也隨即成功接受了手術(shù)；與20例手術(shù)后證實(shí)pCR的患者對(duì)比，兩者的2年DFS和2年OS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；從短期效果看，隨訪(fǎng)觀(guān)察組有更好的腸道功能評(píng)分和較低的尿失禁比例，并且10例患者了避免永久結(jié)腸造口術(shù)[38]。Glynne-Jones等[39]的一項(xiàng)Meta分析納入了9項(xiàng)研究的650例患者，研究結(jié)果并未證實(shí)隨訪(fǎng)觀(guān)察策略應(yīng)用于cCR患者的有效性；該研究認(rèn)為，大部分研究為回顧性研究，不僅例數(shù)較少，而且隨訪(fǎng)不嚴(yán)密，甚至缺乏患者生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)。
因此，直腸癌術(shù)前放化療達(dá)到cCR后的患者是否應(yīng)當(dāng)采用隨訪(fǎng)觀(guān)察方法，仍是一個(gè)爭(zhēng)議之中的熱點(diǎn)話(huà)題，有待進(jìn)行更多長(zhǎng)期嚴(yán)密隨訪(fǎng)的大樣本臨床研究來(lái)得出確切答案。
五、問(wèn)題與展望 雖然近年來(lái)直腸癌放化療領(lǐng)域已取得了的不斐成績(jī)，但目前的研究仍存在一些問(wèn)題亟待解決：（1）盡管放化療已成為了LARC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而并不代表每個(gè)患者都能獲益。對(duì)于治療前過(guò)度分期或腫瘤對(duì)放化療抗拒的患者，是否能有更有效的方法把這類(lèi)人群篩出來(lái)，從而富集更多的獲益人群，提高治療有效率。（2）聯(lián)合方案的術(shù)前放化療治療后腫瘤明顯退縮，取得了滿(mǎn)意的近期療效，但與單藥的5-FU類(lèi)藥物放化療方案相比，并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為OS的獲益，故需要探索更有效的治療方案，提高遠(yuǎn)期生存。（3）pCR目前認(rèn)為是直腸癌新輔助治療后的良好預(yù)后因素[40]。如能證實(shí)放化療后患者獲得pCR，將徹底改變其后續(xù)治療方案，從而避免損毀性手術(shù)和強(qiáng)烈輔助化療。盡管目前已有各種影像學(xué)和分子生物學(xué)手段預(yù)測(cè)直腸癌對(duì)放化療的反應(yīng)，但目前仍缺乏有效、可靠且實(shí)用的診斷方法篩查出那些放化療后達(dá)到pCR的患者。如能在上述問(wèn)題取得突破，將使直腸癌術(shù)前放化療研究步入一個(gè)新的個(gè)體化治療時(shí)代，給患者帶來(lái)更多的福音。
參考文獻(xiàn)(略)
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